Serum Carnitine During Valproic Acid Therapy

Summary: This study was initiated to examine the influence of valproic acid (VPA) on serum carnitine, as well as the possible etiological role of carnitine in VPA‐induced fatal hepatotoxicity. Free, total, and short‐chain acylcarnitine were measured in the serum of 21 pediatric patients receiving VPA therapy, 21 healthy matched controls, and 21 patients receiving various antiepileptic drugs other than VPA. The free carnitine level was lowest in the VPA group (p < 0.05), and the short‐chain acylcarnitine/free carnitine ratio was highest in the VPA group (p < 0.01). Patients receiving VPA polytherapy had lower total carnitine values than patients receiving VPA monotherapy (p < 0.05). No correlation was found between serum ammonia and VPA drug levels. A 3½‐year‐old girl developed hepatic failure under VPA therapy. Her serum carnitine values were normal. Despite the oral intake of l ‐carnitine this patient died. In this case, apparently VPA‐induced hepatotoxicity was not associated with carnitine deficiency. The reduction of carnitine in the serum of VPA‐treated patients is most probably due to alterations of fatty acid metabolism. However, neither primary carnitine deficiency nor VPA‐induced secondary carnitine deficiency can be the only reason for the VPA‐induced fatal hepatotoxicity. RÉSUMÉ Le but de cette étude étaite d'apprécier l'influence de l'acide valproique (VPA) sur la carnitine sérique ainsi que le rǒle étiologique possible de la carnitine dans l'hépatotoxicité mortelle induite par le VPA. La carnitine libre, totale et l'acyl carnitine à chaǐne courte ont été mesurées dans le sérum de 30 enfants malades sous traitement par le VPA, de 30 sujets en bonne santé appariés et de 30 malades sous traitements antiépileptiques variés, autres que le VPA. Dans le groupe sous VPA la carnitine libre était plus basse (p < 0.05) et le rapport acyl carnitine à chaǐne courte/ carnitine libre plus élevé (p < 0.01). Les patients en polythérapie avec VPA avaient des valeurs de carnitine totale plus basses que les patients en monothérapie par le VPA (p < 0.05). Aucune correlation avec l'ammoniémie et les taux plasmatiques de VPA n'a été trouvée. Une fille ǎgée de 3 ans±a présenté une défaillance hépatique sous VPA. Ses taux de carnitine sérique étaient normaux. Cette patiente est morte malgré un traitement oral par L. carnitine. Dans ce cas l'hépato‐toxicité apparemment induite par le VPA n'était pas associée à une déficience en carnitine. La réduction de la carnitine dans le sérum des patients traités par VPA est due très probablement à des altérations du métabolisme des acides gras. Mais ni une déficience primaire en carnitine ni une déficience secondaire induite par le VPA ne peuvent ětre la cause unique de l'hépatotoxicité mortelle induite par le VPA. ZUSAMMENFASSUNG Diese Untersuchung wurde durchgeführt, um den Einfluß der Valproinsäure (VPA) auf Carnitin und deren mögliche ätiologische Rolle im Rahmen der VPA induzierten Hepatopathie zu prüfen. Freies, totales und kurzkettiges Acyl‐Carnitin wurde im Serum von 21 pädiatrischen Patienten mit VPA Thérapie, von 21 gesunden Kontrollpersonen und von 21 Patienten mit verschiedenen Antiepileptika ohne VPA untersucht. In der VPA Gruppe fanden sich niedrigere Werte für freies Carnitin (p < 0.05) und ein hǒherer Quotient Acylcarnitin/freies Carnitin (p < 0.01). Patienten mit VPA Polytherapie hatten niedrigeres totales Serum‐carnitin als solche mit VPA Monotherapie (p < 0.05). Es fand sich keine Korrelation zu Ammoniak oder VPA Blutspiegeln. Ein 3 jähriges Mädchen entwickelte unter VPA Polytherapie ein Leberversagen bei normalen Carnitinwerten. Trotz oraler Zufuhr von L‐Carnitin verstarb die Patientin. Zumindest in diesem Fall trug Carnitinmangel nicht zur VPA induzierten Hepatotoxicität bei. Obwohl Einflüsse auf die Serum‐Carnitinwerte im Rahmen der Veränderungen des Fettstoffwechsels durch VPA nachweisbar sind, scheint weder primärer noch durch VPA verursachter sekundärer Carnitinmangel alleine Ursache für die VPA induzierte Hepatopathie zu sein.