Cimetidine and Carbamazepine: A Complex Drug Interaction

Summary: Cimetidine has been shown to inhibit the elimination of carbamazepine after a single oral dose. The mechanism of this interaction is thought to be inhibition of carbamazepine metabolism by the hepatic microsomal enzyme system. Because carbamazepine metabolism undergoes autoinduction with chronic administration, it is not known whether or not the clinical significance of this interaction can be predicted from the results of a single‐dose study. The purpose of this study was to evaluate the presence of an interaction under steady‐state enzyme‐induced conditions. Using an open treatment design, carbamazepine, 300 mg b.i.d., was taken by eight healthy volunteers for 42 days (days 1–42). Cimetidine, 400 mg t.i.d., was taken for 7 days (days 29–35). Steady‐state carbamazepine increased 17% after 2 days of cimetidine treatment (from 4.7 ± 0.8 to 5.5 ± 1.4 μg/ml; p < 0.05). Six of the eight subjects noted side effects shortly after starting cimetidine treatment. Carbamazepine returned to the pre‐cimetidine level and the side effects diminished by the 7th day of cimetidine administration. Therefore, the clinical significance of this interaction appears to be time dependent, and could not be predicted from the results of single‐dose studies. RÉSUMÉ Il a été démontré qu'une dose unique orale de cimétidine inhibait l'élimination de la carbamazepine. On pense que cette interaction est due à une inhibition du métabolisme de la carbamazepine par le système enzymatique microsomial du foie. Du fait que la carbamazepine en administration chronique induit son propre métabolisme on ne sait pas si l'étude d'une dose unique permet ou non de prédire la signification clinique de cette interaction. Le but de ce travail était d'évaluer la présence de cette interaction dans les conditions d'état d'équilibre après induction enzymatique. Selon un schéma thérapeutique ouvert on a donnéà 8 volontaires sains, pendant 42 jours, 300 mg de carbamazepine 2 fois par jour. Pendant 7 jours ‐de J 29 à J 35) on a ajouté 400 mg de cimetidine 3 fois par jour. Le taux d'équilibre de la carbamazepine a augmenté de 17% après 2 jours de cimétidine (de 4,7±0,8 μg/ml à 5,5±1,4 μg/ml, p < 0,05). Six des huit sujets ont éprouvé des effets secondaires peu après le début de la cimetidine. La carbamazepine est redescendue à son niveau pré‐cimétidine et les effets collatéraux ont diminué au 7ème jour d'administration de la cimétidine. Ainsi la signification clinique de cette interaction semble ětre dépendante de la durée du traitement et ne pouvait ětre prévue à partir des résultats obtenus par l'étude d'une dose unique. ZUSAMMENFASSUNG Cimetidin inhibiert bekannterweise die Ausscheidung von Carbamazepin nach einer einfachen einzelnen oralen Verabfolgung. Der Mechanismus dieser Interaktion liegt vermutlich in einer Inhibition des Carbamazepin‐Metabolismus durch das hepatische mikrosomale Enzymsystem. Da der Carbamazepin Metabolismus bei chronischer Anwendung sich selbst induziert, ist nicht bekannt, ob die klinische Bedeutung dieser Interaktion von den Ergebnissen einer Einzeldosisuntersuchung vorhergesagt werden kann oder nicht. Der Zweck dieser Studie lag in der Beurteilung der Interaktion unter steady state Bedingungen einer Enzyminduktion. Wir benutzen ein offenes Behandlungs‐schema: Carbamazepin (300 mg b.i.d.) wurde von 8 gesunden Freiwilligen 42 Tage lang (Tage 1 bis 42) genommen. Cimetidin (400 mg t.i.d.) wurde 7 Tage lang (Tage 29 bis 35) eingenommen. Der steady state Wert für Carbamazepin erhöhte sich um 17% nach 2 Tagen Cemitidin‐Behandlung (4.7±0.8 μg/ml auf 5.5±1.4 μg/ml, p < 0.05). Sechs der 8 Personen gaben Nebenwir‐kungen kurz nach Beginn des Cimetidins an. Carbamazepin kehrte zum Prä‐Cimetidin‐Spiegel zurück und die Nebenwir‐kungen verminderten sich am 7. Tag des Cimetidins. Deshalb scheint die klinische Bedeutsamkeit dieser Interaktion zeitab‐hängig zu sein und nicht vorhersagbar aus den Ergebnissen von Einzeldosisstudien.