Sodium Valproate and Valpromide: Differential Interactions with Carbamazepine in Epileptic Patients

Summary: To evaluate the comparative effects of valproic acid (VPA) and valpromide (VPM) on plasma levels and protein binding of carbamazepine (CBZ) and CBZ‐10,11‐epoxide (CBZ‐E), 12 adult epileptic patients stabilized on CBZ monotherapy were divided into two groups. One group (n = 6) received sodium valproate (1,100 mg/day) for 2 weeks, while the other group (n = 6) was given, for the same period, a dosage of VPM (1,200 mg/day) expected to produce VPA levels equivalent to those achieved with valproate. Plasma CBZ levels were not affected by either treatment. In the valproate‐treated group, plasma CBZ‐E levels increased by 101% (range, 29–238%) within 1 week of combined therapy (p < 0.02) and returned to baseline values after VPA treatment was stopped. In the VPM‐treated patients, the elevation of plasma CBZ‐E levels was much greater. In this group, plasma CBZ‐E increased by 330% (range, 110–864%), and this was associated in two patients with the appearance of adverse effects which subsided after reducing the VPM dosage. The plasma protein binding of CBZ and CBZ‐E was not affected significantly by VPM or valproate therapy. Plasma VPA levels were similar in the two groups. It is concluded that VPM is not simply a pro‐drug of VPA. Although both VPA and VPM increase CBZ‐E levels—probably by inhibiting the enzyme epoxide hydrolase—the interaction caused by VPM is of much greater magnitude and potential clinical significance. RÉSUMÉ Pour évaluer les effets comparatifs de l'acide valproique (VPA) et du valpromide (VPM) sur les niveaux plasmatiques et la liaison protéique de la carbamazepine (CBZ) et de l'epoxide (CBZ‐E), 12 patients épileptiques adultes stabilisés en monothérapie par la CBZ ont été divisés en deux groupes. Le Premier groupe (n = 6) a reçu du valproate de soude (1,100 mg/j) pendant 2 semaines alors que l'autre groupe (n = 6), pendant la měme période, recevait du VPM (1,200 mg/j), les taux attendus de VPA devant ětre équivalents à ceux obtenus avec le valproate. Les taux plasmatiques de CBZ n'ont été modifiés par aucun des deux médicaments. Dans le groupe traité par valproate, les taux de CBZ‐E ont augmenté de 101% (extrěmes: 29–238%) en une semaine de traitement associé (p < 0.02) et ont retrové leur valeur initiale après arrět du VPA, Chez les malades traités par VPM l'élévation des taux de CBZ‐E était beaucoup plus importante, de 330% (extrěmes: 110–864%). Chez 2 patients cette élévation s'est accompagnée de l'apparition d'effets secondaires qui ont diminué après la réduction de la dose de VPM. Les liaisons protéiques de la CBZ et du CBZ‐E n'ont été affectées ni par le VPM ni par le valproate. Les niveaux plasmatiques de VPA étaient similaires dans les deux groupes. On en conclut que le VPM n'est pas simplement une pro‐drogue du VPA. Bien que les deux produits fassent augmenter le niveau plasmatique du CBZ‐E, probablement par inhibition de l'hydrolase de l'epoxide, l'interaction produite par le VPM est beaucoup plus importante et peut avoir une signification clinique. ZUSAMMENFASSUNG Um die Wirkungen von Valproinsäure (VPA) und Valpromid (VPM) auf die Plasmaspiegel und die Eiweißbindung des Carba‐mazepin (CBZ) und von Carbamazepin‐10, 11‐Epoxyd (CBZ‐E) vergleichen zu können, wurden 12 erwachsene epileptische Patienten unter CBZ‐Monotherapie 2 Gruppen zugeteilt. Eine Gruppe (n = 6) erhielt 2 Wochen lang Natrium‐valproat (1,100 mg/Tag), während der anderen Gruppe (n = 6) während der selben Zeit VPM (1,200 mg/Tag) gegeben wurde, von dem man erwartete, daß es VPA‐Spiegel hervorrufen würde die denen entsprechen, die durch Valproat erreicht wurden. Die Plasma‐CBZ‐Spiegel wurden durch keine Behandlung verändert. In der Valproat behandelten Gruppe stiegen die Plasma CBZ‐E Spiegel auf 101% (29 bis 238%) innerhalb einer Woche kombinierter Therapie (p < 0.02) und kehrten zu Ausgangswerten nach Ab‐setzen von VPA zurück. Bei VPM‐behandelten Patienten war die Erhöhung des Plasma‐CBZ‐E Spiegels viel größer. In dieser Gruppe trat das Plasma CBZ‐E auf 330% erhöht (110 bis 864%) auf; dieses wurde bei 2 Patienten von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet, die nach Reduktion von VPM verschwanden. Die Plasma‐Proteinbindung des CBZ und CBZ‐E wurde weder durch VPA noch durch Valproat‐Therapie signifikant beein‐flusst. Die Plasma‐VPA‐Spiegel waren in beiden Gruppen ähnlich. Es wird gefolgert, daß VPM nicht nur ein Vorläufer des VPA ist. Obwohl VPA und VPM die CBZ‐E‐Spiegel erhöhen—wahrscheinlich durch Inhibition der Epoxydhydrolase—ist die Interaktion, die durch VPM verursacht wurde, viel größer und moglicherweise von klinischer Bedeutung.