Antiepileptic Effects of a Calcium Antagonist (Nimodipine) on Cefazolin‐Induced Epileptogenic Foci in Rabbits

Summary: The epileptogenic properties of cefazolin (CFZ) were utilized to induce an electrophysiological pattern of epilepsy in the rabbit. CFZ, cortically applied in different concentrations (2 or 4%), produced epileptic activity in a degree proportional to the concentration of the substance. In this experimental epilepsy model, we evaluated the effects of increasing doses (0.025, 0.05, and 0.1 mg/kg i.v.) of the calcium antagonist nimodipine (Bay e 9736). In the evaluation of nimodipine effects, the spike‐and‐wave burst frequency per minute was taken into account. These data were compared with those of placebo‐treated (Bay e 9736 control test) control groups and statistically evaluated by two‐tailed t test. In 2% CFZ‐induced epilepsy, nimodipine at the 0.025‐ and 0.05‐mg/kg doses did not produce significant changes in the EEG pattern. A statistically significant reduction (p < 0.001) in epileptic activity was observed at the 0.1‐mg/kg nimodipine dose. This reduction was seen first in the contralateral focus leads and persisted for the entire time of observation. In the more intense epileptic form (4% CFZ), nimodipine at the doses employed did not induce noteworthy EEG modifications. These data indicate that nimodipine exerts an antiepileptic effect. The possible mechanisms involved in this activity of a calcium antagonist are discussed. RÉSUMÉ On a utilisé des applications corticales locales d'une céphalo‐sporine (la céfazoline:CFZ) à différentes concentrations (2%, 4%) pour déterminer, chez le lapin, des manifestations épileptiques dont la sévéritéétait proportionelle à la dose utilisée. Sur ce modèle d'épilepsǐe, nous avons évalué l'effet de l'administration i.v. d'un antagoniste du calcium, la nimodipine (Bay e 9736), a doses montentes (0.025, 0.05, 0.1 mg/Kg). Pour l'évaluation des effets de la nimodipine on a consideré la frequence/minute des bursts de spike and wave. On a comparé cettes données à des autres obtenues avec un grupe d'animaux traités avec un placebo (Bay e 9736 control test), et évalués statiquement avec le two tailed t test. Pour les formes les plus bénignes d'épilepsie (CFZ 2%), la nimodipine à dosages de 0.025 et 0.05 mg/Kg ne producait pas des modifications remarquables dans le pattern électroéncephalographique. Une réduction statiquement significative (p < 0.001) de l'activitéépileptique on l'a notéà la dose de 0.1 mg/Kg. Il était par les derivations controlaterales qu'on remarquait d'abord cettes réductions qui persistait, aussi, pour tout le temp d'observation. La nimodipine, pour les formes les plus sévères d'épilepsie, à différentes dosages utilisées ne producait aucun effet. Cettes données démontrent que la nimodipine a une efficacité antiépileptique. Les auteurs discutent des possibles mécanismes impliqués dans cette activité. RESUMEN Las propiedades epileptogénicas de la cefazolina (CFZ) han sido utilizadas para inducir en el conejo un patrón electrofisiológico de epilepsia. La cefazolina, aplicada en la corteza en varias concentraciones (2% 6 4%), determinó el desarrollo de actividad epiléptica en un grado proporcional a la conceniración de la sustancia. En este modelo experimental de epilepsia hemos valorado los efectos de dosis incrementadas (0.025, 0.05, 0.1 mg/kg) de la administración i.v. del antagonista del calcio: nimodipina (Bay e 9736). En la evaluación de los efectos de la nimodipina se tuvo en cuenta la frecuencia por minuto de los brotes de punta‐onda. Esta información fue comparada con los grupos control tratados con placebo (Bay e 9736 con test control) y se valoró estadisticamente con el “two tailed t test.” En la epilepsía inducida con cefazolina a 2%, la nimodipina en concentraciones de 0.025 y 0.05 mg/kg no produjo cambios significativos en el patrón del EEG. Una reducción estadisticamente significativa (p < 0.001) de la actividad epiléptica se observó con dosis de nimodipina de 0.1 mg/kg. Esta reducción fue primero observada en el foco contralateral y persistió durante todo el tiempo de la observacion. En la forma de epilepsia mas intensa (4% CFZ), la nimodipina en las dosis empleadas no indujo modificaciones notables del EEG. Esta información indica que la nimodipina ejerce un efecto antiepiléptico. Los posibles mecanismos responsables de esta actividad de este antagonista del calcio se discuten en esta comunicación. ZUSAMMENFASSUNG Die epileptogenen Eigenschaften des Cefazolin (CFZ) wurden benutzt, um ein elektrophysiologisches Muster der Epilepsie beim Kaninchen zu erzeugen. Cefazolin wurde kortikal in verschiedenen Konzentrationen (2 oder 4%) appliziert. Es bes‐timmte die sich entwickelnde epileptische Aktivität proportional zur Konzentration der Substanz. Bei diesem experimentellen Epilepsiemodell prüften wir die Wirkungen von ansteigenden Dosen (0.025, 0.05, 0.1 mg/kg) eines intravenös verabfolgten Kalzium‐Antagonisten: Nimodipin (Bay e 9736). Zur Beurteilung des Nimodipin‐Effekts wurde die Frequenz von spike and wave Ausbrüchen pro Minute benutzt. Diese Daten wurden mit Ergebnissen einer mit Placebo (Bay e 9736 Kontrolltest) behandelten Kontrollgruppe verglichen und mit dem zweiseitigen T‐Test geprüft. Bei der durch zweiprozentiges Cefazolin induzierten Epilepsie verursachte Nimodipin in Dosen von 0.025 und 0.05 mg/kg keine signifikanten Veränderungen des EEG‐Musters. Eine statistisch signifikante Reduktion (p < 0.001) der epileptischen Aktivität wurde bei einer Dosis von 0.1 mg/kg Nimodipin beobachtet. Diese Reduktion wurde zuerst in den Ableitungen kontralateral zum Fokus registriert sie persistierten während der ganzen Beobachtungszeit. Bei stärkeren epileptischen Entladungen (4% CFZ) konnte Nimodipin in der ange‐wandten Dosierung keine bemerkenswerte EEG‐Beeinflussung erzielen. Diese Ergebnisse besagen, daß Nimodipin eine antiepileptische Wirkung hat. Die möglichen Mechanismen, die an der Aktivität eines Kalzium‐Antagonisten beteiligt sind, werden diskutiert.