Pharmacological Studies on Lamotrigine, A Novel Potential Antiepileptic Drug

Summary: Lamotrigine (LTG), 3,5‐diamino‐6‐(2,3‐di‐chlorophenyl)‐1,2,4‐triazine, is a structurally novel anticonvulsant. The anticonvulsant profile of LTG following oral administration in two standard anticonvulsant tests, the maximal electroshock (MES) test in mice and rats and the pentylenetetrazol (PTZ) infusion test in mice, was studied in comparison with the known anticonvulsant drugs phenytoin (PHT), phenobarbitone, diazepam, carbamazepine (CBZ), sodium valproate, ethosuximide (ETH), and troxidone (TROX). ED 50 values for the abolition of hindlimb extension (HLE) in the MES test and PTZ infusion tests and doses increasing the latency of PTZ‐evoked clonus were determined. The duration of action of LTG was examined in rats and mice in the MES test by determining ED 50 values for the abolition of HLE at various drug intervals to shock administration. In the MES test, LTG was well absorbed in both species, with peak activity at 1 h and persistence at this level of potency for at least 8 h. Of the drugs examined, LTG was ranked the most potent and persistent in both species. LTG also abolished PTZ‐evoked HLE, while ETH and TROX were inactive. Clonus latency was not increased by LTG, PHT, or CBZ, but was significantly increased (p < 0.05) by the remaining anticonvulsants. Thus, LTG resembled PHT and CBZ in its ability to block HLE but not to increase PTZ‐induced clonus latency. Acute behavioural studies in mice and rats have suggested a wide separation between anticonvulsant doses and those producing behavioural impairment. These results suggest that LTG may be of value in the treatment of generalised tonic‐clonic and partial seizures. RÉSUMÉ La lamotrigine (3,5‐diamino‐6‐{2,3‐dichlorophenyl}‐1,2,4 triazine) est un anticonvulsivant de structure originale. Le profil anticonvulsivant de la lamotrigine (LTG) a étéétudié après administration orale par deux tests classiques, l'électrochoc maximal (ECM) chez la souris et chez le rat, et le test de perfusion de pentylenetetrazol (PTZ) chez la souris, en comparant son effet à celui des médications de référence, la phénytoïne (PHT), le phénobarbital (PHB), le diazépam (DIAZ), la carbamazépine (CBZ), le valproate de sodium (VAL), l'éthosuximide (ETH) et la troxidone (TROX). Nous avons déterminé les DE‐50 pour l'abolition de l'extension des membres postérieurs (EMP) après ECM et perfusion de PTZ, ainsi que les doses qui augmentent le temps de latence du clonus post‐PTZ. La durée d'action de la LTG a étéétudiée chez la souris et le rat par la mesure des DE‐50 pour l'abolition de l'EMP aprés ECM à différents intervalles d'administration du produit. Dans le test d'ECM, la LTG a été bien absorbée dans les deux espèces, avec effet maximal à 1 h et persistance de l'effet maximal pendant au moins 8 h. La LTG s'est avérée dans les deux espèces ětre la plus efficace et la plus durable des médications étudiées. La LTG abolit l'EMP post‐PTZ alors que l'ETH et la TROX se sont révélées inactives. La latence du clonus n'a pas été allongée par la LTG, la PHT ni la CBZ, mais l'a été significativement par les autres anticonvulsivants. La LTG se rapproche de la PHT et de la CBZ par sa capacitéà bloquer l'EMP et son incapacitéà allonger la latence du clonus post‐PTZ. Des études comportementales en aigu suggèrent l'existence d'une marge importante entre les doses anti‐convulsivantes et les doses qui entrainent une gěne du comportement. Ces résultats indiquent que la LTG pourrait ětre utile dans le traitement des crises partielles ou généralisées tonicocloniques. RESUMEN La lamotrigina [3,5‐diamino‐6‐(2,3‐diclorofenil)‐1,2,4‐triazina] es un anticonvulsivante de estructura nueva. El petfil anticonvulsivo de la lamotrigina (LTG), tras la administración oral en dos tests anticonvulsivos estandard, o tras la práctica de electrochoque máximo (MES) en ratones y ratas y del test de infusion de pentilenetrazol (PTZ) en ratones, se ha determinado comparándolo con los bien conocidos anticonvulsivos: fenitoína (PHT), fenobarbitona (PHB), diazepán (DIAZ), carbamazepina (CBZ), valproato sódico (VAL), etosuximida (ETH) y troxidone (TROX). Se determinaron los ED 50 s para la abolición de la extensión de las patas traseras (HLE) en el test MES y en la infusion de PTZ y con dosis que incrementaban la latencia del clonus evocado por el PTZ. La duración de la acción de la LTG se examinó en ratas y conejos mediante los tests de MES determinando la ED 50 s para la abolición de HLE con varios intervalos entre la toma de la medicación y la administración del shock. En los tests de MES, la LTG se absorbió bien en ambas especies con una actividad pico de una hora y una persistencia a este mismo nivel de potencia de por lo menos 8 horas. De entre todas las drogas examinadas, la LTG se destacó por ser más potente y persistente en abas especies. La LTG también abolió la HLE evocada por el PTZ, mientras que la ETH y la TROX fueron inactivas. La latencia del clonus no se incrementó con la LTG, la PHT o la CBZ pero se incrementó de modo significativo (p < 0.05) por los restantes anticonvulsivos. Así, pues, la LTG se parece a la PHT y a la CBZ en su capacidad de bloquear la HLE pero no en su capacidad de incrementar la latencia del clonus inducido por la PTZ. Los estudios agudos del comportamiento de los ratones y de las ratas sugieren una amplia separación entre las dosis anticonvulsivas y las que producen afectación de tal comportamiento. Estos resultados sugieren que la LTG puede ser válida en la tratamiento de ataques generalizados tónico‐clónicos y parciales. ZUSAMMENFASSUNG Lamotrigin (3,5‐Diamino‐6‐(2,3‐Dichlorphenyl)‐1,2,4‐Triazin) ist strukturell ein neues Antikonvulsivum. Das antikinvulsive Profil von Lamotrigin (LTG) wurde nach oraler Anwendung in zwei antikinvulsiven Testes untersucht: Den maximalen Elektroschock (MES) Test bei Mäusen und Ratten und den Pentylentetrazol (PTZ) Infusion stest bei Mäusen. Die Ergebnisse wurden mit den Daten bekannter Antikonvulsiva. Phenytoin (PHT), Phénobarbital (PHB), Diazepam (DIAZ), Carbamazepin (CBZ), Natrium Valproat (VAL), Ethosuximid (ETH) und Troxidon (Trox) verglichen. Es wurde die ED 50 zur Verhinderung der Hinterpfotenextension (HLE) im MES Test und in dem PTZ‐Infusionstest bestimmt und die Dosis, die die Latenz des durch PTZ evozierten Klonus verlängert. Die Dauer der Einwirkung von LTG wurde bei Ratten und Mäusen im MES Test dadurch geprüft, daß die ED 50 für die Verhinderung den HLE bei verschiedenen medikamentösen Intervallen zur Schockanwendung bestimmt wurde. Beim MES Test wurde das LTG von beiden Spezies gut absorbiert und zeigte eine Spitzenaktivität bei 1 Stunde und ein Persistieren auf diesem Wirksamkeitsspiegel fúr wenigstens 8 Stunden. Von den untersuchten Medikamenten wurde LTG bei beiden Spezies als das wirksamste und am längsten anhaltende Medikament erkannt. LTG verhinderte auch durch PTZ evozierte HLE, wahrend ETH und TROX inaktiv waren. Die Klonuslatenz wurde durch LTG, PHT oder CBZ nicht verlängert, wohl aber durch die übrigen Antikonvulsiva in signifikanter Weise (p < 0,05). Damit ähnelt LTG dem PHT und CBZ in seiner Fähigkeit, die HLE zu blockieren aber nicht die Latenz des PTZ‐induzierten Klonus zu erhöhen. Akute Verhaltensstudien bei Mäusen und Ratten zeigen einen deutlichen Unterschied zwischen der antikonvulsiven und der eine Verhalten‐sänderung hervorrufenden Dosis. Diese Ergebnisse legen nahe, daß das LTG wertvoll für die Behandlung generalisierter tonischer‐klonischer und partieller Anfälle sein Könnte.