Single Dose Comparison of the Relative Bioavailability of Phenytoin Suspension and Extended Capsules

Summary: There is presently only one preparation of phenytoin approved for once‐daily dosing—extended phenytoin sodium capsules. We have observed many hospitalized patients switched from either this preparation or the intravenous form of phenytoin to phenytoin oral suspension. The bioavailability and single dose phar‐macokinetics of extended phenytoin sodium capsules (Dilantin Kapseals) and phenytoin oral suspension (Dilantin oral suspension) were compared in seven healthy adult volunteers. Each subject was administered both three 100‐mg Dilantin Kapseals (276 mg free acid) and 11 ml (275 mg) Dilantin‐125 oral suspension in a randomized cross‐over design with a 1‐week washout period between preparations. Blood samples were drawn over 78 h after the administration of each preparation for determination of serum phenytoin concentration. In addition, total urinary output was collected for 48 h. Statistical analysis consisted of a comparison of the area under the curve (AUC) from time zero to 48 h and time‐to‐peak concentration using a two‐tailed paired t test at a level of significance of p < 0.05. The total alpha level was 0.10. No significant differences were found between the two preparations. The power of detecting a 15% difference in AUC was 0.80, and the power of detecting a 5‐h difference in time to peak was 0.52. Following is a summarization of the pharmacokinetic parameters (capsules mean ± 1 SD; suspension mean ± 1 SD): peak serum concentration, 4.04 ± 0.75 and 3.60 ± 1.00 mg/L; time to peak, 6.5 ± 4.0 and 10.2 ± 3.4 h; elimination rate constant 0.029 ± 0.010 and 0.027 ± 0.0091 h ‐1 ; AUC 0–48 h, 127.0 + 24.3 and 122.0 ± 34.4 mg h/L; total urinary 5‐( p ‐hydroxyphenyl)5‐phenylhydantoin, 98.8 ± 25.2 and 90.0 ± 17.0 mg. The single dose pharmacokinetics and bioavailability of extended phenytoin sodium capsules and suspension are similar. Once‐daily administration of the oral suspension appears pharmacokinetically feasible with careful patient monitoring. RÉSUMÉ Actuellement n'est apparue qu'une seule préparation pour l'administration journalière unique de phénytoïne: les capsules de sel sodique de phénytoïne à effet prolongé. Nous avons suivi de nombreux patients hospitalisés recevant alternativement cette préparation ou la forme injectable de phénytoine et la suspension orale de phénytoine. La biodisponibilité et la pharmacocinétique en dose unique des capsules du sel sodique de la phénytoine à effet prolongé (Dilantin Kapseals) et de la suspension orale de phénytoïne (Dilantin suspension orale) ont été comparées chez 7 patients adultes volontaires. Chaque sujet recevait trois Dilantin Kapseals à 100 mg et 11 ml (275 mg) de suspension orale de Dilantin‐125 suivant un modèle randomisé croisé avec un wash out d'une semaine entre les préparations. Des prélèvements sanguins ont été effectués pendant 78 heures après l'administration de chaque préparation pour l'évaluation des concentrations seriques de phénytoïne. Les urines totales ont étéégalement recueillies pendant 48 heures. L'analyse statistique consistait en une comparaison de l'aire sous le courbe (AUC) du temps zéro à 48 heures et du temps du pic de concentration maximale grǎce au test t bilatéral apparié avec un niveau de significativité de p < .05. Le niveau de signiftcativité globale était de 0.10. On n'a trouvé aucune différence significative entre les deux préparations. La puissance du test à détecter 15% de différence dans l'AUC était de 0.80, et la puissance du test à détecter une différence de 5 heures dans le temps du pic était de 0.52. En résumé les paramètres pharmacocinétiques (capsules moyenne±1 déviation standard, suspension moyenne±une déviation standard) étaient: pic de la concentration serique (4.04±0.75, 3.60±1.00 mg/1), temps du pic (6.5±4.0, 10.2±3 heures) constante d'élimination (0.029±0.010, 0.027±0.0091 heures ‐1 ) aire sous la courbe 0–48 heures (127.0±24.3, 122.0±34.4 mg hr/L), HPPH total urinaire (98.8±25.2, 90.0±17.0 mg). En conclusion les pharmacocinétiques et les biodisponibilités des capsules à effet prolongé du sel sodique de phénytoine et de la suspension orale étaient semblables. L'administration journalière unique de la suspension orale paraǐt pharmacocinétiquement possible avec un contrǒle attentif du patient. RESUMEN En la actualidad sólo existe una preparación de fenitoína aprobada para administración de una dosis diaria denominada cápsulas de fenitoína sódica extendida. Hemos observado que muchos pacientes hospitalizados sustituyen esta preparación por la forma intravenosa de fenitoína o por la forma oral en suspension. En este trabajo se compara la biodisponibilidad y la farmacocinética de una dosis única de fenitoina sódica prolongada (Dilantin Kapseals) y la suspensión oral de la fenitoina (Dilantin suspensión oral) administradas a 7 adultos voluntarios. Cada individuo tomó ambas medicaciones en dosis de 3 Kapseals de 100 mg de Dilantin y 11 ml (275 mg) de Dilantin‐125 suspensión oral de modo aleatorio en un diseno “cross‐over” con un periodo de una semana de aclaramiento entre las dos medicaciones. Las muestras de sangre se tomaron 78 horas después de la administración de cada preparación para determinar las concentraciones séricas de fenitoina. Además, se determinó la total excreción urinaria durante 48 horas. Los análisis estadísticos consistieron en una comparación del área bajo la curva (AUC) desde el tiempo cero a las 48 horas y también el tiempo transcurrido hasta el pico de la concentración utilizando dos pares de t tests con un nivel de significado de p < 0.05. El nivel alfa total fue de 0.10. No se encontraron diferencias significatives entre las dos preparaciones. El poder de detección con una diferencia del 15% en la AUC fue de 0.80, y el poder de detectar una diferencia de 5 horas en el tiempo transcurrido hasta el pico de la concentración fue de 0.52. El resumen de los parámetras fármacocineticos (promedio de cápsulas±1 desviación estandard, promedio de la suspensión±1 desviación standar) fue: pico de las concentraciones en suero (4.04±0.75, 3.60±1.00 mg/L), el tiempo hasta el pico de la concentración (6.5±4.0, 10.2±3.4 horas), el ritmo constante de eliminación (0.029±0.010, 0.027±0.0091 horas ‐1 ), el área bajo la curva entre 0–48 horas (127.0±24.3, 122.0±34.4 mg/h/L), y la HPPH total urinaria (98.8±25.2, 90.0±17.0 mg). En resumen, la fármacocinetica de dosis única y la biodisponibilidad de las cápsulas de fenitoína sódica prolonga da y en suspensión oral son semejantes. La administración, una vez diaria, de la suspension oral aparece farmacológicamente justificada con monitorización cuidadosa de los enfermos. ZUSAMMENFASSUNG Es gibt gegenwärtig nur eine Präparation von Phenytoin, die fiir die tägliche Einmalgabe geeignet ist: Natriumphenytoin Retard Kapseln. Wir haben viele stationäre Patienten beobachtet, die von dieser oder der intravenösen Form der Phenytoin‐Therapie zu oraler Phenytoin‐Suspension wechselten. Die Bioverfügbarkeit und die Pharmakokinetik von Einzeldosen der Natriumphenytoin Retard Kapseln (Dilantin Kapseals) und von oraler Phenytoin Suspension (Dilantin oraler Suspension) wurden bei 7 gesunden zrwachsenen Freiwilligen verglichen. Jeder Patient erhielt sowohl 300 mg Dilantin Kapsealsund 11 ml (275 mg) Dilanlin‐125‐Oralsuspension in einer randomisierten cross‐over Studie mit einer Auswaschperiode von 1 Woche zwischen beiden Präparationen. Blutproben zur Bestimmung der Serumphenytoinkonzentration wurden während 78 Stunden nach Verabfolgung jeder Präparation gewonnen. Zusätzlich wurde der Urin 48 Std. lang gesammelt. Die statistische Auswertung folgte durch Vergleich der “Fläche unter der Kurve” (AUC) von 0 bis 48 Std. und der Zeit bis zur maximalen Konzentration mit Hilfe eines zweiseitigen gepaarten T‐Test auf einem Signifikanzniveau von p < 0.5. Der Gesamt‐α‐Niveau war .10. Zwischen beiden Präparationen fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Die Wahrscheinlichkeit, eine 15% Unterschiedlichkeit im AUC zu entdecken, betrug 0.80 und die Stärke eine 5‐Stunden‐Differenz in der Zeit bis zum Erreichen des peaks zu erkennen lag bei 0.52. Zusammenfassung der klinischen Parameter (Kapseln Mittelwert±1 SD, Suspension Mittelwert±1 SD): Maximale Serumkonzentration 4.04±0.75, 3.60±1.00 mg/1), Zeit bis Maximum 6.5±4.0, 10.2±3.4 Stunden). Konstante Elimationsrate (0.029±.010, .027±0.0091 Stunden ‐1 ), Fläche unter der Kurve während 0 bis 48 Stunden (127.0±24.3, 122.0±34.4 mg±h/L), Gesamturin HPPH (98.8±25.2, 90.0±17.0 mg). Zusammenfassung: Die Pharmakokinetik von Einzeldosen und die Bioverfügbarkeit von Natriumphenytoin retard Kapseln und Suspension sind vergleichbar. Die Einmalgabe pro Tag einer oralen Suspension scheint pharmakokinetisch möglich, wenn der Patient sorgfältig überwacht wird.