Pharmacokinetics of R‐Enantiomeric Normephenytoin During Chronic Administration in Epileptic Patients

Summary: Stereoselective metabolism has been demonstrated for mephenytoin (MHT), R‐MHT being demethylated to the pharmacologically active metabolite 5‐phenyl‐5‐ethylhydantoin (PEH; nirvanol), and S‐MHT undergoing aromatic hydroxylation to 4‐OH‐MHT, with formation of an intermediate arene oxide metabolite. PEH is responsible for the therapeutic effect, whereas 4‐OH‐MHT is rapidly eliminated by the kidneys. The arene oxide metabolite may have implications in MHT toxicity. The metabolism of PEH is also stereospecific. In the present study, the R‐enantiomer of PEH (R‐PEH; R‐normephenytoin) was administered chronically during 8 weeks to four epileptic patients, as a single dose every 3 days. The half‐lives of R‐PEH ranged from 77.7 to 175.8 h, and correlated closely with the creatinine clearance. Mean urinary recovery of R‐PEH was 86.6% of the dose at steady state, with 4‐OH‐PEH accounting for only 5%. This indicates that, unlike Nirvanol (a racemic mixture of R‐ and S‐PEH), R‐PEH is only minimally metabolized, even after several weeks of treatment and despite potential enzymatic autoinduction and heteroinduction by other antiepileptic drugs. Complete blood counts and liver function tests revealed no alteration, and no other adverse effects were noted. If arene oxide intermediate metabolites are indeed involved in the toxicity of MHT and nirvanol, R‐PEH may represent a safer alternative. RÉSUMÉ La méphénytoïne (MHT) est un mélange racémique des deux énantiomères R‐ et S‐MHT, et il a été démontré que son métabolisme est stéréosélectif: le metabolite actif est la 5‐phényl‐5‐éthyl‐hydantoïne (PEH, nirvanol) résultant de la déméthylation de la R‐MHT, alors que la S‐MHT subit une hydroxylation en 4‐OH‐MHT, avec formation d'époxides aromatiques intermédiaires. La PEH est responsable de l'effet thérapeutique, alors que la 4‐OH‐MHT est rapidement éliminée par voie rénale. Il est possible que les époxides aromatiques jouent un rǒle dans la toxicité de la MHT. Nous avons administré l'énantiomère R du metabolite actif (R‐PEH) de façon chronique durant 8 semaines à 4 patients épileptiques, à raison d'une dose unique (300–400 mg) tous les trois jours. Le temps de demie‐vie de la R‐PEH était de 77.7 à 175.8 h, les valeurs individuelles montrant une corrélation étroite avec la clearance à la créatinine. En moyenne, 86.6% de la dose a pu ětre retrouvée dans l'urine sous forme de R‐PEH et 5% seulement sous forme de 4‐OH‐PEH. Ceci indique qu'au contraire du nirvanol (qui est un mélange racémique de R‐ et S‐PEH) la R‐PEH n'est pratiquement pas métabolisée, měme après plusieurs semaines de traitement et en dépit de l'induction enzymatique par les autres antiépileptiques. Aucun effet secondaire n'a été noté, y compris au niveau de la formule sanguine et des tests hépatiques. Si la toxicité de la MHT est effectivement due à la formation de metabolites hydroxylés, la R‐PEH pourrait représenter une alternative avantageuse. RESUMEN Se ha demostrado un metabolismo estereoselectivo para la mefenitoina (MHT); la R‐MHT se desmetila al metabolito farmacológicamente activo 5‐fenil‐5‐etilhidantoína (PEH, nirvanol), y la 5‐MHT mediante hidroxilación aromática a 4‐OH‐MHT, con formación de un metabolito areno oxido intermediario. La PEH es responsable del efecto terapéutico, mientras el 4‐OH‐MHT es elimanado rápidamente por los riñones. El metabolito areno oxido puede tener implicaciones en la toxicidad de la MHT. El metabolismo de la PEH es también estereoespe‐cífico. En este estudio, el R‐enantiómero de la PEH (R‐PEH = R‐normofenitoína) fue administrado crónicamente durante 8 semanas a 4 pacientes epilépticos mediante una dosis única cada 3 días. La vida‐media de la R‐PEH oscila de 77.7 a 175.8 horas, y se correlaciona estrechamente con el aclaramiento de creatinina. La recuperación urinaria media de la R‐PEH fue del 86.62 de la dosis estable, suponiendo ei 4‐OH‐PEH sólo al 5%. Esto indica que, a diferencia del nirvanol (una mezcla racémica de R‐ y 5‐PEH), el R‐PEH se metaboliza sólo mínimamente, incluso después de varias semanas de tratamiento y a pesar de una potencial autoinducción y heteroinducción enzimáticas por otras drogas antiepilépticas. Recuentos sanguíneos y pruebas de funcion hepática no mostraron alteraciones, y no se encontraron otros efectos secundarios. Si los metabolitos areno oxidos intermediarios están implicados en la toxicidad de la MHT y el nirvanol, la R‐PEH puede representar una alternativa segura. ZUSAMMENFASSUNG Mephenytoin (MHT) ist eine razemische Mischung der zwei Enantiomere R‐ und S‐MHT, deren Metabolismus stereospezifisch ist: R‐MHT wird zum pharmakologisch aktiven Metaboliten 5‐phenyl‐5‐ethylhydantoin (PEH, Nirvanol) demethyliert, während S‐MHT zu 4‐OH‐MHT aromatisch hydroxyliert wird, wobei es zur Bildung intermediärer Aryl‐Epoxide kommt. PEH ist für die therapeutische Wirkung verantwortlich und 4‐OH‐MHT wird rasch durch die Nieren ausgeschieden. Möglicherweise spielen die Aryl‐Epoxide bei der Toxizität von MHT eine Rolle. In der vorliegenden Studie wurde das R‐Enantiomer des aktiven Metaboliten (R‐PEH) bei 4 epileptischen Patienten in Form einer einzelnen Dosis (300–400 mg) alle 3 Tage während 8 Wochen chronisch verabreicht. Die Halbwertszeiten von R‐PEH lagen zwischen 77.7 und 175.8 Stunden, und sie korrelierten signifikant mit der Creatinin‐Clearance. Im Durchschnitt konnte 86.6% der Dosis als unverändertes R‐PEH gefunden werden und nur 5% als 4‐OH‐PEH. Es geht daraus hervor, dass im Gegensatz zum nirvanol (einer razemischen Mischung von R‐ und S‐PEH) das R‐PEH auch nach mehrwöchiger Behandlung und trotz enzymatischer Induktion durch andere Antiepileptika praktisch nicht metabolisiert wird. Es wurden weder Nebenwirkungen noch Aenderungen des Blutbildes oder der Leberwerte festgestellt. Falls die Toxizität von MHT an die Bildung von hydroxylierten Metaboliten gebunden ist, wäre R‐PEH eine vorteilhafte Alternative.