Postrotatory Nystagmus During Phenytoin Treatment

Summary: This article reports an investigation into the vestibuloocular reflex (VOR) recorded in rats during acute nontoxic treatment with phenytoin (PHT). In animals adapted to the dark, latency and duration of postrotatory nystagmus (VAN), cumulative trend of slow phases (CTSP), slow‐phase velocity, temporal trend of the frequency and amplitude of the nystagmic beats, and mean frequency‐amplitude ratio were analyzed. Observations were correlated with plasma and brain levels of the drug. Results showed that an acute nontoxic dose of PHT impairs some parameters of the VAN. At low concentrations (8.24 ± 2.56) (μg/ml in plasma and 6.02 ± 3.24 μg/g in brain), only CTSP and slow‐phase velocity were remarkably modified in each animal. At higher concentrations but still subthreshold for evoking the appearance of evident signs of drug toxicity (17 ± 6.13 μg/ml in plasma and 11.4 ± 5.28 μg/g in brain), all parameters were modified in each animal. In the same animal, VOR impairment was always linearly correlated to the plasma and brain drug levels. A considerable individual biovariability in the drug response appeared, and an individual subtoxic threshold for each animal was evident. Thus, when results of all experiments were averaged, the statistical significance of the differences of the greater part of the VOR parameters disappeared. However, VOR analysis performed before and after drug administration, i.e., with each subject as its own control, proved to be an excellent diagnostic pointer to the approach of the particular subject's toxic threshold before the appearance of spontaneous nystagmus or postural impairments. RÉSUMÉ Ce travail concernait une étude des réflexes vestibulo‐oculaires (VOR) chez le rat pendant l'administration aiguë de Phénytoïne (PHT) à doses non toxiques. Sur des animaux adaptés à l'obscurité, l'on a analysé la latence et la durée du nystagmus post‐rotatoire (VAN), la tendance cumulative des phases lentes (CTSP), la vélocité de la phase lente, la tendance temporelle de la fréquence et de l'amplitude des secousses nystagmiques et le rapport moyen fréquence/amplitude. Ces observations ont été correlées avec les taux plasmatiques et cérébraux de la PHT. Les résultats montrent qu'une dose aiguë non toxique de PHT altère certains paramètres du VAN. A des concentrations basses (8,24±2,56 μg/ml dans le plasma et 6,02±3,24 μg/ml dans le cerveau) seules la CTBS et la vélocité de la phase lente sont modifiées d'une manière nette chez tous les animaux. A des concentrations plus élevées, mais cependant insuffísantes pour faire apparaǐtre des signes évidents de toxicité médicamenteuse (17±6,13 μg/ml dans le plasma et 11,4±5,28 μ/g‐dans le cerveau), tous les paramètres sont modifiés chez tous les animaux. Sur le měme animal, les modifications du VOR sont toujours linéairement correlées avec les taux sanguins et cérébraux du médicament. Une variabilité individuelle très importante dans la réponse au médicament a été constatée et un seuil individuel sub‐toxique était évident pour chaque animal. C'est pourquoi, si l'on moyenne les résultats de toutes les expériences, la signification statistique des différences de la plupart des paramètres du VOR disparaǐt. Cependant, l'analyse du VOR étudié avant et après l'administration du médicament, en utilisant chaque sujet comme son propre contrǒle, est un xcellent indice pour apprécier le seuil toxique de chaque sujet particulier avant que n'apparaissent le nystagmus spontané ou les anomalies posturales. RESUMEN Este trabajo describe un estudio sobre el reflejo oculovestibular registrado en ratas durante tratamiento no‐tóxico con fenitoina (PHT). En animales adaptados a la oscuridad, se analizaron latencia y duración del nistagmo post‐rotatorio (NPR), tendencia cumulativa de las fases lentas (TCFS), velocidad de la fase lenta, tendencia temporal de la frecuencia y amplitud de las sacudidas nistagmicas y cociente medio frecuencia‐amplitud. Otras observaciones fueron correlacionadas con los niveles plasmáticos y cerebrales de la droga. Los resultados mostraron que una dosis aguda no‐tóxica de PHT afectó algunos parámetros del NPR. A bajas concentraciones (8.24±2.56 μg/ml en plasma y 6.02±3.24 μg/g en cerebro), sólo la TCFS y la velocidad de la fase lenta fueron modificadas de forma marcada. A altas concentraciones, pero todavía por debajo del umbral para producir la aparición de signos évidentes de toxicidad a la droga (17±6.13 μg/ml en plasma y 11.4±5.28 μg/g en cerebro), se modificaron todos los parámetros en todos los animales. En el mismo animal la afectación del VOR fue siempre linealmente correlacionada con los niveles de droga en plasma y cerebro. Se ha evidenciado una considerable biovariabilidad individual en la aparición de las respuestas a la droga y un umbral sub‐tóxico individual para cada animal. Cuando los resultados de todos los experimentas son promediados, desaparece la significación estadística de la mayor parte de los parámetros VOR. Sin embargo, cuando el análisis es realizado antes y después de la administración de la droga, ej. cada sujeto con su control, esta proporciona una excelente referencia diagnóstica para conocer el umbral tóxico individual antes de la aparición de nistagmo espontáneo o afectación postural. ZUSAMMENFASSUNG Bericht über eine Untersuchung des vestibulo‐okulären Reflexes bei der Ratte während akuter nicht toxischer Behandlung mit Phenytoin (PHT). Bei dunkeladaptierten Tieren wurden Latenz und Dauer des postrotatorischen Nystagmus (VAN), der kumulative Trend langsamer Phasen (CTSP), die Schnelligkeit der langsamen Phase, der zeitliche Trend von Frequenz und Amplitude der Nystagmusschläge und das mittlere Frequenz‐Amplitudenverhältnis analysiert. Die Beobachtungen wurden mit den Medikamentenspiegel im Plasma und im Gehirn korreliert. Die Ergebnisse zeigen, daß eine akute nicht toxische Dosis von PHT einige Parameter der VAN beeinflusst. Bei niedrigen Konzentrationen (8,24±2,56 μg/ml im Plasma und 6,02±3,24 μg/g im Gehirn) waren bei jedem Tier nur die CTSP und die Geschwindigkeit der langsamen Phase deutlich modifiziert. Bei höheren Konzentrationen aber noch unterhalb der Schwelle für das Erscheinen deutlicher Zeichen einer Medikamententoxizität (17±6,13 μg/ml im Plasma und 11,4±5,28 μg/g im Gehirn) wurden alle Parameter jedes Tieres verändert. Beim gleichen Tier war die Beeinträchtigung der VOR den Medikamentenspiegeln im Plasma und im Gehirn linear korreliert. Eine beträchtliche individuelle Biovariabilität in der Antwort auf das Medikament war zu bemerken und eine individuelle subtoxische Schwellendosis existierte für jedes Tier. Beim Mitteln der Ergebnisse aller Experimente verschwand die statistische Signifikanz der Unterschiede des gróßten Teils der VOR‐Parameter. Verglich man die VOR‐Analysen vor und nach Medikamentenanwendung, d.h. bei jedem Tier mit sich selbst als Kontrolle, bekam man einen ausgezeichneten diagnostischen Hinweis über den individuellen toxischen Schwellenwert ehe ein spontaner Nystagmus oder eine Haltungsbeeinträchtigung auftraten.