Suppression of Penicillin‐Induced Focal Epileptiform Activity by Locus Ceruleus Stimulation: Mediation by an α 1 ‐Adrenoceptor

Summary: Application of penicillin to the cerebral cortex of anesthetized rats by pressure ejection from a micropipette resulted in the appearance of focal epileptiform activity with low rates of penicillin release and focal penicillin spikes with higher rates. Electrical stimulation of the locus ceruleus (LC), a major norepinephrine‐containing nucleus in the brainstem, or of its axons projecting to the forebrain, the dorsal noradrenergic bundle, suppressed penicillin‐induced focal epileptiform activity but was less effective in suppressing focal penicillin spikes. Depletion of monoamines with reserpine blocked the suppressant effect of LC stimulation. Neither the selective depletion of 5‐hydroxytryptamine with p ‐chlorophenylalanine nor administration of methysergide reduced the effectiveness of LC stimulation, suggesting that 5‐hydroxytryptamine probably does not mediate the suppression. Pimozide partially antagonized the suppression of focal epileptiform activity induced by LC stimulation, which is consistent with antagonism of α‐adrenoceptors but not dopamine receptors. β‐Receptor antagonists did not block the suppression of focal epileptiform activity by LC stimulation, suggesting that β‐receptors are not important in the observed suppression. Prazosin, a selective α 1 ‐antagonist, at low doses blocked the suppression of focal epileptiform activity by LC stimulation whereas yohimbine, an α 2 ‐antagonist enhanced the stimulation‐induced suppression. Taken together, the data are consistent with LC and dorsal bundle stimulation releasing norepinephrine, which in turn suppresses focal epileptiform activity by an action mediated by an α 1 ‐adrenoceptor. RESUMEN La aplicación de penicilina a la corteza cerebral de ratas anestesiadas por eyección a presión mediante una micropipeta produce la aparición de actividad epileptiforme focal con dosis lentas de penicilina y puntas con dosis frecuentes. La estimulación eléctrica del locus coeruleus (LC), uno de los principales nücleos contenedores de norepinefrina del tronco cerebral, o de sus axones que se proyectan al cerebro anterior, el fascículo noradrenérgico dorsal, suprimía la actividad epileptiforme focal penicilina‐inducida pero fue menos efectiva para la supresión de las puntas focales por penicilina. La deplección de monoaminas con reserpina bloquea el efecto supresivo de la estimulación del LC. Ni la deplección selectiva de 5‐hidroxitriptamina con p‐clorofenilalanina, ni la administración de metisergida disminuyeron la efectividad de la estimulación del LC, sugiriendo que la 5‐hidroxitriptamina probablemente no interviene en la supresión. El pimozide antagoniza parcialmente la supresión de la actividad epileptiforme focal inducida por la estimulación del LC lo cual es consistente con antagonismo de los adrenoreceptores alfa pero no de los receptores de dopamina. Los antagonistas de los receptores beta no bloquean le supresión de la actividad epileptiforme focal por estimulación del LC mientras la yohimbina, un antagonista alfa 2 aumenta la supresión inducida por estimulación. ZUSAMMENFASSUNG Die Verabfolgung von Penicillin auf den cerebralen Cortex anästhesierter Ratten durch Druck aus einer Mikropipette führte zum Auftreten fokaler epileptiformer Aktivität bei niedrigen Raten der Penicillinfreisetzung und fokalen Penicillin‐spikes bei höherer Freisetzungsrate. Elektmische Stimulation des Locus coeruleus (LC), einem überwiegend Norepinephrin enthaltenden Kern des Hirnstammes oder seiner in das Vorderhirn projezierenden Axone, die dorsalen noradrenergen Bündel, unterdrückte die Penicillin‐induzierte fokale epileptiforme Aktivität; sie war aber weniger wirkungsvoll in der Unterdrückung fokaler Penicillin‐spikes. Die Erschöpfung der Monoamine durch Reserpin blockierte die unterdrückende Wirkung der LC‐Stimulation. Weder die selektive Erschöpfung von 5‐Hydroxytryptamin durch Parachlorophenylalanin, noch die Anwendung von Methylsergid reduzierten die Wirksamkeit der LC‐Stimulation. Das deutet darauf hin, daß 5‐Hydroxytryptamin wahrscheinlich die Unterdrückung nicht vermittelt. Pimozid wirkt der Unterdrückung der fokalen epileptischen Aktivität nach LC‐Stimulation teilweise entgegen; das ist mit dem Antagonismus der alpha‐Adrenozeptoren aber nicht der Dopamin Rezeptoren zu vereinbaren. Beta‐Rezeptor‐Antagonisten blockierten die Unterdrückung der fokalen epileptiformen Aktivität nach LC‐Stimulation nicht, was dafür spricht, daß beta‐Rezeptoren für diese Unterdrückung nicht wichtig sind. Prazosin, ein selektiver alpha‐1‐Antagonist blockierte in niedriger Dosis die Unterdrückung der fokalen epileptiformen Aktivität nach LC‐Stimulation, während Yohimbin, ein alpha‐2‐Antagonist, die Unterdrückung nach Stimulation verstärkte.