Valproate Reduces Excitability by Blockage of Sodium and Potassium Conductance

Summary: Effects of the antiepileptic drug valproate on sodium and potassium currents in the nodal membrane of peripheral nerve fibers of Xenopus laevis were determined by voltage‐ and current‐clamp experiments. Under voltage‐clamp conditions, a reduction of both sodium and potassium conductance (in a ratio of 2:1) was observed. Typically, 2.4 m M (400 mg/L) valproate reduced the sodium current 54% and the potassium current 26%, at a membrane potential of 5 mV. Valproate did not affect the leakage conductance. The reduction of potassium conductance was voltage dependent, being more pronounced at more positive membrane potentials. For the sodium system, a voltage dependency of the blockage could not be established. Under current‐clamp conditions, valproate caused a reduction of excitability of nerve membrane: amplitude of the action potential and maximum rate of rise were decreased, whereas threshold potential was increased. The ability to follow high‐frequency stimulation was impaired. RÉSUMÉ Les effets du Valproate sur les courants sodium et potassium au niveau de la membrane nodale de nerfs périphériques de Xenopus laevis ont été déterminés par des expériences utilisant la méthode de voltage et de courant imposés. Dans les conditions de voltage imposé on a observé une réduction de la conductance au sodium et au potassium (dans une proportion de 2:1). Typiquement, 2,4 m M (400 mg/l) de Valproate réduisaient le courant sodium de 54% et le courant potassium de 26%, pour un potentiel de membrane de 5 mV. Le Valproate ne modifiait pas la fuite de conductance. La réduction de la conductance au potassium était voltage‐dépendante, et ce d'autant plus que les potentiels de membrane étaient plus positifs. Pour le système sodium il n'a pas été possible d'établir la condition de voltage imposé du blocage. Dans les conditions de courant imposé le Valproate entraǐnait une réduction de l'excitabilité de la membrane nerveuse. On observait une diminution d'amplitude du potentiel d'action alors que le seuil du potentiel était augmenté. La propriété de suivre des fréquences de stimulation élevées était modifiée. RESUMEN Se han estudiado los efectos del valproato sobre las corrientes de sodio y potasio en la membrana nodal de las fibras del nervio periférico del Xenopus laevis mediante experimentos de clampaje de la corriente y los voltajes. Bajo las condiciones de clam‐paje del voltaje se observó una reducción de la conductancia del sodio y del potasio en una relación de 2:1. Típicamente, 2.4 m M (400 mg/l) de valproato reducen la corriente de sodio en un 54% y la corriente del potasio en un 26% cuando el potencial de membrana es de 5 mV. El valproato no afectó la pérdida de conductancia. La reducción de la conductancia del potasio es voltaje‐dependiente siendo más intensa con potenciales de membrana positivos más elevados. No se ha podido establecer, para el sistema del sodio, que el bloqueo fuera voltaje‐dependiente. Bajo condiciones de clampaje de corriente el valproato causó una reducción de la excitabilidad de la membrana del nervio: la amplitud del potencial de accion y la elevación al máximo rango estaban deprimidas, mientras que el umbral del potencial estaba aumentado. Se observó un defecto en la habilidad de seguir la estimulación de alta frecuencia. ZUSAMMENFASSUNG Die Wirkung des Antiepileptikum Valproat auf die Natrium‐und Kaliumströme in der Schnürringmembran peripherer Ner‐venfasern von Xenopus laevis wurden durch Spannungs‐ und Stromklemmenexperimente bestimmt. Unter Spannungsklem‐menbedingungen wurde eine Reduktion der Natrium‐ und Kalium‐Leitfähigkeit (in einem Verhältnis 2:1) beobachtet. Typischerweise reduzierten 2,4 m M (400 mg/l) Valproat den Natrium‐Strom um 54% und den Kalium‐Strom um 26% bei einem Membranpotential von 5 mV. Das Valproat beeinflusste nicht die Leckleitfähigkeit. Die Reduktion der Kalium‐Leitfähigkeit war spannungsabhängig, ausgeprägter bei vermehrter Positivität des Membranpotentials. Für das Natrium‐System konnte keine spannungsabhängige Blockierung gefunden werden. Unter Stromklemmenbedingungen bewirkte das Valproat eine Reducktion der Exzitabilität der Nervenmembran: Die Amplitude des Aktionspotentials und sein maximaler Anstieg waren vermin‐dert, während das Schwellenpotential erhöht war. Die Fähigkeit einer hochfrequenten Stimualtion zu folgen, war beeinträchtigt.