A Comparison of the Toxicity Effects of the Anticonvulsant Eterobarb (Antilon, DMMP) and Phenobarbital in Normal Human Volunteers

Summary: Renewed corporate interest in the anticonvulsant drug eterobarb justified renewed clinical and experimental interest in this drug. The unique and clinically intriguing feature of eterobarb is that while sharing the anticonvulsant properties of other barbiturates, the hypnotic side effects usually associated with barbiturates appear to be absent in animal studies and greatly reduced in clinical trials. This study was designed to compare the hypnotic effects of eterobarb with those of phenobarbital in healthy normal human volunteers using a double‐blind, placebo‐controlled design. Both clinical and neuropsychological parameters of toxicity were measured, while blood barbiturate levels were monitored to correlate neurobehavioral changes with total barbiturate level. As expected, there is a linear relationship between the degree of toxicity and the barbiturate level, but much higher barbiturate levels were tolerated without toxicity by subjects taking eterobarb. For ethical reasons, subjects were not maintained at high levels of toxicity over the 14‐week trial. However, both eterobarb and phenobarbital recipients failed to show significant improved performance on Digits Total, a test of mental flexibility (Digit Symbol Substitution). In addition, phenobarbital recipients showed the only significant decrement of performance on Digits Total, and they failed to improve significantly on Trails‐Part A, in which all other groups improved. This study confirms that eterobarb has less hypnotic side effects and less neurotoxicity than does phenobarbital. RÉSUMÉ Le regain d'intérět de l'industrie pharmaceutique pour l'anti‐convulsivant eterobarb justifie un regain d'intérět pour cette drogue sur le plan clinique et expérimental. Son unique particularité est de partager avec les autres barbituriques leurs propriétés anticonvulsives sans en partager les effets hypnogènes, qui sont absents dans les études chez l'animal et très réduits dans les essais chez l'homme. Le but de ce travail est de comparer les effets hypnogènes de l'eterobarb et du phénobarbital chez des volontaires sains en utilisant un protocole contrólé, en double aveugle contre placebo. On a mesuré différents paramètres cliniques et neuropsychologiques de toxicité ainsi que les taux sanguins des médicaments afin d'établir des corrélations entre les deux. Comme on pouvait s'y attendre il y a une relation linéaire entre le degré de toxicité et le taux de barbiturique, mais les sujets prenant de l'eterobarb ont toléré des taux beaucoup plus élevés. Pour de raisons éthiques on n'a pas maintenu les sujets à des taux toxiques au‐delà de la 14 éme semaine de l'essai. Cependant, chez aucun sujet, qu'il soit sous eterobarb ou phénobarbital, les performances au test de flexibilité mentale “digits total” (Digit Symbol Substitution) n'ont été significative‐ment améliorées. De plus, seuls les sujets sous phénobarbital avaient une diminution significative de leurs résultats au “Digits Total” et ne s'amélioraient pas significativement au “Trails‐Part A”, alors que les autres s'amélioraient. Cette étude confirme que l'eterobarb a moins d'effets secondaires hypnogènes et moins de neurotoxicité que le phénobarbital.