A Gestational Monkey Model: Effects of Phenytoin Versus Seizures on Neonatal Outcome

RÉSUMÉ Un modèle animal a été utilisé pour tester les effets sur le nouveauné des concentrations de médicament pendant la gestation et/ou des crises de la mère. Le singe rhésus ( Macaca mulatta ) a été choisi en raison du fait qu'un travail antérieur (Lockard et Levy, 1982) avait démontré sa validité comme modèle d'épilepsie partielle. La phénytoïne (PHT) a été utilisée parce qu'elle est efficace pour traiter les épilepsies partielles humaines et qu'elle s'était montrée efficace chez les singes non gravidés ayant des crises motrices focales (Lockard et al 1975, 1976 et 1976a). Des données ont été obtenues sur l'issue de 9 grossesses chez 5 mères ayant reçu du PHT pendant la gestation. Le développement moteur et social du nourrisson et les interactions mèreenfant ont étéétudiés pendant les 12 semaines après la naissance. Les résultats obtenus montrent que l'altération du développement moteur est en relation directe avec l'importance de l'exposition au médicament pendant le 3ème trimestre de la grossesse et est sans relation avec la fréquence descrises de la mère pendant la gestation. Les problèmes de développement étaient plus graves chez les nouveaux‐nés ayant été exposés aux taux sanguins les plus élevés, avec des difficultés de nourriture, de préhension et de striction. Il y a eu une anomalie de la lèvre supérieure, une mort foetale, et une mort d'un nouveau‐né quoique dans cette étude l'échantillonnage soit faible et la méthodologie soit expérimentale, les résultats indiquent que le modèle gestationnel est un paradigme valable ayant des implications cliniques potentielles. Les résultats sont en faveur de l'idée qu'un taux sanguin élevé de phénytoïne pendant le 3éme trimestre de la grossesse peut avoir une influence significative sur les réflexes du nouveau‐né et sur le développement initial des performances motrices grossières. RESUMEN En este trabajo experimental se ha diseñado un modelo animal para determinar los posibles efectos de las concentraciones de las medicaciones durante la gestación y/o los ataques maternos sobre los neonatos. Puesto que estudios previos han demostrado que el mono rhesus (Macaca mulatta) ha sido la especie de elección como modelo para la epilepsia parcial (Lockard y Levy, 1.982), se ha utilizado este animal. Se ha empleado la fenitoína (PHT) para los estudios puesto que es un tratamiento eficaz de la epilepsia parcial en enfermos y también en monos no gestantes con ataques focales motores (Lockard et al., 1.975; Lockard et al., 1.976; Lockard et al., 1.976a). Se ha conseguido información de los resultados de 9 embarazos de 5 madres, todas las cuales recibieron PHT durante la gestación. De modo sistemático se monitorizaron durante 12 semanas despues del parto, el desarrollo motor y social de los recien nacidos y las interacciones madre‐hijo. Los resultados indican que los efectos del desarrollo motor en los recien nacidos estaban en relación directa con una mayor exposición a la droga durante el tercer trimestre del embarazo y no estaban relacionados con la freeuencia de los ataques maternos durante la gestación. Además, los problemas del desarrollo fueron más serios en recién nacidos expuestos a mayores niveles de la droga incluyendo dificultades en la lactancia, el acto de agarrarse y/o el dar palmadas, anomalías del labio superior, muerte de un feto en un caso y muerte de un recién nacido en otra ocasión. A pesar de que el tamaño de la muestra de este estudio es reducido y de la metodología experimental Ilevada a cabo, los hallazgos indican que este modelo de gestación es válido ejemplo con significado clínico potencial. Los resultados también apoyan el concepto de que los niveles altos de fenitoína en el tercer trimestre pueden tener un impacto significativo en los reflejos del recien nacido y en el desarrollo inicial de maniobras motoras básicas. Summary: In the present research, an animal model was developed to ascertain the potential effects of gestational drug concentrations and/or maternal seizures on the neonate. The rhesus monkey ( Macaca mulatta ) was the species of choice as previous research has demonstrated its validity as a model for partial epilepsy. Phenytoin (PHT) was tested because it is effective in the treatment of partial epilepsy in patients and is efficacious in nonpregnant monkeys with focal motor seizures. Data were obtained on the outcomes of nine pregnancies from five mothers, all of whom received PHT during gestation. Infant motor and social development and maternal/offspring interactions were systematically monitored for 12 weeks postnatally. Results indicated that impairment of infant motor development was directly correlated with greater drug exposure during the third trimester of pregnancy and unrelated to maternal seizure frequency during gestation. Also, developmental problems were more serious in infants exposed to higher drug levels, including difficulty nursing, grasping, and/or clasping; an upper lip anomaly; fetal death in one case; and infant death in another. Though the sample size of this study was small and the methodology experimental, the findings indicate that the gestational model is a valuable paradigm with potential clinical relevance. The results also support the notion that high third‐trimester phenytoin levels may have significant impact on newborn reflexes and initial development of gross motor skills.