Comparison of Progabide with Other Antiepileptic and GABAergic Drugs

RÉSUMÉ Les effets de l'antiepileptique expérimental GABA agoniste, le PROGABIDE (α(chloro‐4 phenyl) fluoro‐5 hydroxy‐2 benzilidene amino)‐4‐butyramine sur le complexe trigeminal du chat a étéétudié et comparéà celui d'antiépileptiques cliniquement utilisés et de divers agonistes et antagonistes GABA. L'administration i.v. de progabide à la dose de 10 à 40 mg/kg déprime la transmission excitatoire et l'inhibition périventriculaire descendante, d'une manière similaire à celle de la carbamazepine et de la phenytoine. Le progabide déprime plus qu'il ne facilite l'inhibition segmentaire. Les taux sériques de progabide étaient comparables à ceux des patients recevant un traitement au long cours par le progabide. La bicuculline, antagoniste GABA a des effets opposés à ceux du progabide dans ce modèle expérimental, mais d'autres agonistes GABA, le THIP et le muscimol n'ont pas le mêmes effets que le progabide. Le THIP n'a pas d'effet sur la transmission excitatoire, l'inhibition périventriculaire et l'inhibition segmentaire. Le muscimol facilite l'inhibition périventriculaire et quelquefois l'inhibition segmentaire, et est sans effet sur la transmission excitatoire. Les résultats de nos expériences indiquent done que le progabide, (mais non pas le THIP ou le muscimol) peut avoir des propriétés antiépileptiques, ce qui est en accord avec les expérimentations cliniques rapportées. Les raisons des effets différenciés de ces trois GABA agonistes restent àélucider. RESUMEN Los efectos del antiepiléptico experimental agonista del GABA, el progabide, [α(chloro‐4 fenil) fluoro‐5 hidroxi‐2 benzilideneaminol]‐4‐butiramida, sobre el complejo trigeminal de los gatos han sido comparados con el efecto de las drogas antiepilépticas ya establecidas y con el efecto de varios agonistas y antagonistas del GABA. La administratión intravenosa de 10–40 mg/kg de progabide deprimió la transmisión excitatoria y la inhibición descendiente periventricular de modo semejante a la carbamazepina y a la fenitoína. Sin embargo, el progabide deprimió, más que facilitó, la inhibición segmentaria. Los niveles séricos de progabide fueron comparables a los que presentaban los enfermos recibiendo un tratamiento de larga duración con progabide. El antagonista del GABA, bicuculina, mostró un efecto opuesto al del progabide en nuestro modelo experimental pero los otros agonistas del GABA, el THIP y el muscimol, no mostraron efectos semejantes al progabide. El THIP no modificó la transmisión excitatoria, la inhibición periventricular o la inhibición segmentaria, mientras que el muscimol facilitó la inhibición periventricular y, algunas veces, la inhibición segmentaria y no produjo ningún efecto sobre la transmisión excitatoria. Nuestros experimentos indican que el progabide, pero no el THIP o el muscimol, debería tener propiedades antiepilépticas de acuerdo con las experiencias clínicas que han sido ya publicadas. La razón que explique los efectos diferenciales de estos tres agonistas del GABA permanece sin aclarar. ZUSAMMENFASSUNG Die Wirkung des experimentell antiepileptischen GABA‐Agonisten Progabid (Alpha (Chloro‐4 Phenyl) Fluoro‐5 Hydroxy‐2 Benzilidenaminol‐) 4‐Butyramid auf den Trigeminuskomplex von Katzen wurde mit der Wirkung anerkannter antiepileptischer Medikamente und mit der Wirkung verschiedener Gaba‐Agonisten und Antagonisten verglichen. Die intravenöse Anwendung von 10 bis 40 mg/kg Progabid senkte die exzitatorische Fortleitung und die deszendierte periventrikuläre Inhibition, entsprechend dem Carbamazepin und Phenytoin. Progabid jedoch verminderte eher die segmentale Inhibierung als daß sie sie förderte. Die SerumSpiegel von Progabid waren mit denen von Patienten vergleischbar, die eine Langzeittherapie mit Progabid erheilten. Der Gaba‐Antagonist Bicucullin hatte die gegentielige Wirkung des Progabids auf unser experimentelles Modell, aber der andere Gaba‐Agonist THIP und Muscimol hatten nicht dem Progabid vergleichbare Wirkung. THIP hatte keine Wirkung auf die Reizübertragung, die periventrikuläre oder segmentale Inhibition, während Muscimol die periventrikuláre Inhibition förderte und manchmal auch die segmentale Inhibition und keine Wirkung auf die Reizübertragung hatte. Unsere Experimente zeigen also, daß Progabid, aber nicht THIP oder Muscimol antiepileptische Eigenschaften besitzen sollte. Dans entspricht den bisher berichteten klinischen Erfahrungen. Der Grund für die unterschiedliche Wirkung dieser drei Gaba‐Agonisten bleibt unklar. Summary: The effect of the experimental antiepileptic γ‐aminobutyric acid (GABA) agonist drug progabide, [α‐(chloro‐4‐phenyl) fluoro‐5‐hydroxy‐2‐benzilideneamino]‐4‐butyramide, on the trigeminal complex of cats was compared with the effect of established antiepileptic drugs and with the effect of various GABA agonists and antagonists. Intravenous administration of 10–40 mg/kg progabide depressed excitatory transmission and descending periventricular inhibition, similar to carbamazepine and phenytoin. However, progabide depressed, rather than facilitated, segmental inhibition. The serum levels of progabide were comparable with those in patients receiving long‐term treatment with progabide. The GABA antagonist bicuculline had the opposite effect of progabide on our experimental model, but the other GABA agonists THIP (4,5,6,7‐tetrahydroisoxazolo‐5,4‐C‐pyridine‐3‐ol) and muscimol did not have the same effects as progabide. THIP had no effect on excitatory transmission, periventricular inhibition, or segmental inhibition, whereas muscimol facilitated periventricular inhibition and sometimes segmental inhibition and had no effect on excitatory transmission. Our experiments thus indicate that progabide, but not THIP or muscimol, should have antiepileptic properties, in agreement with the clinical experiences that have been reported. The reason for the differential effect of these three GABA agonists remains to be elucidated.