Pharmacokinetics of W‐554 (ADD 03055) in Epileptic Patients

RÉSUMÉ Le W‐554 (ADD 03055, 2‐phényl‐1,3‐propanediol dicarbamate) a un spectre étendu d'action antiepileptique dans les modèles animaux. Nous avons étudié sa pharmacocinétique et sa toxicité en tant que médicament surajouté chez 8 adultes mâles présentant des crises non contrôlées, traités soit par la phénytoïne (4 cas) soit par la Carbamazépine (4 cas). Après une dose unique de 200 mg, un pic de taux sérique de 2,65 à 4,10 mg/l est atteint en 1 à 4 heures. Les demi‐vies étaient de 11,2 à 16,1 heures et la clearance variait de 34,2 à 64,6 mg/heure x kg. Le volume apparent de distribution était de 0,726 à 1046 L/kg. L'administration chronique aux doses de 400, 800, 1200 et 1600 mg/j entraînait un état d'équilibre médian pour des taux de 5.1, 10.2, 14.6, et 20.3 mg/L. Une seconde étude cinétique à la fin de l'administration chronique montrait, par comparaison avec les données obtenues à partir d'une dose unique, une absence de modification du volume de distribution, une clearance diminuée et une demi‐vie augmentée. L'excrétion urinaire du produit inchangé est de 13,8 à 28,6% de la dose. Un seul sujet a présenté des signes de toxicité (vision trouble et tremblement) pouvant être possiblement attribués au W‐554. Le contrôle des crises a été amelioré chez 6 des 8 sujets, et les crises étajent moins intenses chez 3. L'addition de W‐554 entraîne une augmentation du taux sérique de la phénytoïne, et une faible élimination de celui de la carbamazepine. RESUMEN El W‐554 (ADD 03055, 2‐fenil‐1,3‐propanediol dicarbamato) tiene un amplio espectro de actividad antiepiléptica en modelos animales de epilepsia. Hemos evaluado las propiedades farmacocinéticas y la toxicidad de este producto como medicación complementaria en 8 varores adultos que padecían ataques incontrolados tratados con Fenitoína (n = 4) o Carbamacepina (n = 4). Después de una dosis única de 200 mg, los picos de niveles séricos del W‐554 fueron de 2.65–4.10 mg/L entre una y cuatro horas. Las vidas medias fueron de 11.2–16.1 h y el aclaramiento varió de 34.2–64.6 ml/h x kg. El volumen aparente de distribución fue de 0.726–1.046 L/kg. Dosis crónicas de 400, 800, 1.200 y 1.600 mg/día produjeron medias de estado constante de 5.1, 10.2, 14.6 y 20.3 mg/L. Un segundo estudio cinético al final de la dosificación crónica no reveló ningún cambio en el volumen de distribución, y reveló un decremento del aclaramiento y un incremento de la vida media comparando estos resultados con los obtenidos con una dosis única. La excreción urinaria de la droga no modificada fue de 13.8–28.6% de la dosis. Solamenta un sujeto mostró toxicidad (visión borrosa ligera y temblor) atribuíble posiblemente al W‐554. El control de los ataques fue mejorado en 6 de los 8 individuos y estos ataques fueron mucho menos severos en 3 mientras estaban tomando W‐554. La incorporación al tratamiento del W‐554 produce un incremento en los niveles séricos de la Fenitoína y una reducción muy pequeña en los niveles de la Carbamacepina. ZUSAMMENFASSUNG W‐554 (ADD 03055, 2 Phenyl‐1,3‐Propanediol‐Dicarbamat) hat ein breites antiepileptisches Spektrum im epileptischen Tiermodell. Wir untersuchten seine Pharmakokinetik und Toxicität als Zusatzmedikation bei acht Männern mit unkontrollierten Anfällen, die mit Phenytoin (n = 4) oder Carbamazepin (n = 4) behandelt wurden. Nach einer Einzeldosis von 200 mg traten im Serum maximale Spiegel von W‐554 in einer Höhe von 2,65 bis 4,10 mg/1 nach 1 bis 4 Stunden auf. Die Halbwertszeiten betrugen 11,2 bis 16,1 Stunden und die Clearance variierte zwischen 34,2 und 64,6 ml/ Stunde mal kg. Das offenbare Verteihungsvolumen betrug 0,726 bis 1,046 1/kg. Chronische Dosierung mit 400, 800, 1200 und 1600 mg täglich zeigte mediane steady state Minimalwerte von 5,1 10,2, 14,6 und 20,3 mg/l. Eine zweite kinetische Studie am Ende einer chronischen Verabfolgung zeigte keine Änderung im Verteilungsvolurnen, eine verminderte Clearance und eine erhöhte Halbwertszeit, verglichen mit den Daten einer Einmaldosis. Die Urinausscheidung des unveränderten Medikaments betrug 13,8 bis 28,6% der Dosis. Nur ein Patient zeigte toxische Veränderungen (milde Sehstörung und Tremor), die wahrscheinlich dem W‐554 zuzurechnen sind. Die Anfallskontrolle wurde bei sechs von acht Patienten verbessert, und die Anfälle verliefen bei drei Patienten während W‐554‐Verabfolgung weniger schwer. Die Zulage von W‐554 führte zu einer Erhöhung der Serumpspiegel von Phenytoin and einer geringen Abnahme des Carbamazepinspiegels. Summary: W‐554 (ADD 03055, 2‐phenyl‐1,3‐propanediol dicarbamate) has broad‐spectrum antiepileptic activity in animal models of epilepsy. We evaluated its pharmacokinetics and toxicity as an adjunctive medication in eight adult male patients with uncontrolled seizures, treated with phenytoin (n = 4) or carbamazepine (n = 4). After a single 200‐mg dose, peak W‐554 serum levels of 2.65–4.10 mg/L were achieved in 1–4 h. Half‐lives were 11.2–16.1 h and clearance varied from 34.2–64.6 ml/h X kg. The apparent volume of distribution was 0.726–1.046 L/kg. Chronic dosing at 400, 800, 1,200, and 1,600 mg/day resulted in median steady‐state trough levels of 5.1, 10.2, 14.6, and 20.3 mg/L. A second kinetic study at the end of chronic dosing indicated no change in volume of distribution, decreased clearance, and increased half‐life, compared with single dose data. Urinary excretion of unchanged drug was 13.8–28.6% of the dose. Only one subject had toxicity (mild blurred vision and tremor) possibly attributable to W‐554. Seizure control was improved in six of eight subjects, and seizures were less severe in three, while on W‐554. Addition of W‐554 resulted in increases in serum phenytoin levels, and small decreases in serum carbamazepine levels.