Effect of Inosine on Seizures Induced with Pentylenetetrazole, Bicuculline, or Picrotoxin

Summary: The effect in mice of inosine administered subcutaneously on the threshold of seizures induced with pentylenetetrazole (PTZ), bicuculline, and picrotozin was studied, and brain inosine levels were measured. Following inosine, 1,000 mg/kg, the threshold to PTZ was increased at 10–30 min after injection as determined by a tail vein infusion method. Bicuculline and picrotoxin thresholds were significantly elevated only at 5 min. The time to th first myoclonic jerk after intraperitoneal administration of each of these convulsants was significantly prolonged by the lowest dose of inosine tested (250 mg/kg for PTZ, 100 mg/kg for bicuculline, and 500 mg/kg for picrotoxin). Inosine was given subcutaneously 10 min before the convulsant. the mean control brain inosine concentration was 2.9 μ M . After subcutaneous inosine, 1,000, 500, and 250 mg'kg, the highest levels reached were 14.4, 7.9, and 4.3 μ M , respectively. It is concluded that micromolar concentrations of inosine in brain are antiepileptic. RÉSUMÉ Les effets de l'inosine administrée par voie souscutanée chez la souris ont étéétudiés par rapport au seuil des crises induites par le pentylenetetrazol (PTZ), la bicuculline et la picrotoxine, et les taux cérébraux d'inosine ont été mesurés. Après l'injection d'inosine à 1000 mg/kg le seuil au PTZ était élevéà 10 et 30 minutes après l'injection (déterminé par la perfusion par la veine de la queue). Le seuil à la bicuculline et à la picrotoxine n'était significativement élevé qu'à 5 minutes. Le temps de latence de la lère secousse myoclonique après l'injection intrapéritonèale de chacun de ces convulsivants était significativement prolongé par la dose la plus basse d'inosine testée (250 mg/kg pour le PTZ, 100 mg/kg pour la bicuculline, et 500 mg/kg pour la picrotoxine). L'inoside était administrée par voie sous‐cutanée 10 minutes avant le convulsivant. La concentration moyenne cérébrale d'inosine était 2,9 μM. Après l'injection sous‐cutanée d'inosine, 1000 mg/kg, 500 mg/kg et 250 mg/kg, les taux les plus élevés atteints étaient respectivement 14,4 μM, 7,9 μM et 4,3 μM. Il est conclu que des concentrations micromolaires d'inosine cérébrale sont antiépileptiques. RESUMEN Se han estudiado los efectos en ratones de la inosina administrada subcutáneamente sobre el umbral de ataques inducidos con pentilentetrazol (PTZ), bicuculina y picrotoxina. Se ban medido los niveles cerebrales de inosina. Tras la inyección de 1000 mg/kg de inosina, el umbral PTZ se incrementó entre los 10 y los 30 minutos determinándolo por el método de infusión en la vena de la cola. Los umbrales para la bicuculina y picrotoxina se incrementaron significativamente a los 5 minutos. El tiempo transcurrido, hasta el primer movimiento mioclónico después de la administración intraperitoneal de cada uno de estos convulsivantes, se prolongó significativamente con la dosis más baja de inosina (250 mg/kg para el PTZ, 100 mg/kg para la bicuculina y 500 mg/kg para la picrotoxina). La inosina fué administrada subcutáeamente 10 minutos antes que el convulsivante. Las concentraciones medias de inosina cerebral fueron de 2.9 μM. Tras la administración subcutánea de inosina, 1000 mg/kg, 500 mg/kg y 250 mg/kg, los niveles más altos alcanzados fueron de 14.4 μM, 7.9 μM, y 4.3 μM, respectivamente. Se concluye que las concentraciones micromolares de la inosina en el cerebro son antiepilépticas. ZUSAMMENFASSUNG Untersuchung der Wirkung von Inosin, das Mausen subkutan verabfolgt wurde, auf Anfälle, die durch Pentylentetrazol (PTZ), Bicucullin und Picrotoxin hervorgerufen wurden: Messung der Inosinspiegel im Gehirn. Nach Verabreichung von 1000 mg/kg Inosin erhóhte sich die Schwelle gegenúber PTZ etwa 10 bis 30 Minuten nach der Injektion, bestimmt durch eine Schwanzveneninfusionsmethode. Die Schwellen gegenüber Bicucullin und Picrotoxin wurden nur nach 5 Minuten signifikant erhoht. Das Interval bis zur ersten myoklonischen Zuckung nach intraperitonealer Verabfolgung jedes dieser Konvulsiva wurde signifikant verlängert durch die niedrigste Testdosis Inosin (250 mg/kg für PTZ, 100 mg/kg für Bicucullin und 500 mg/kg für Picrotoxin). Inosin wurde 10 Minuten vor den Konvulsiva subkutan verabreicht. Die mittlere Inosin‐Konzentration im Kontrollhirn betrug 2,9 uM. Nach subkutanem Inosin, 100 mg/kg, 500 mg/kg und 250 mg/kg betrugen die höchsten Spiegel 14,4 uM, 7,9 uM bzw. 4,3 uM. Es wird gefolgert, daβ mikromolare Inosin‐Konzentrationen im Gehirn antiepileptisch wirken.