Changes in Pharmacokinetics of Valproic Acid in Guinea Pigs from Birth to Maturity

Summary: Pharmacokinetic variations of valproic acid in guinea pigs from birth to maturity were investigated. Male guinea pigs were classified into three groups according to age, and each group was fürther divided into two to three subgrups. The suckling group included three subgroups of 3, 6, and 10 days of age; the juvenile group, three subgroups of 14, 21, and 28 days of age; and the adult group, two subgroups of 42 and 56 days of age. The bile was exteriorized to exclude the factor of enterohepatic circulation during the experiment. Pharmacokinetic parameters were studied and statistically analyzed after an intravenous single dose of 20 mg/kg of sodium valproate. A significantly (p < 0.01) longer elimination half‐life (t 1/2 ) in guinea pigs <10 days of age compared with other groups was observed. Total clearance ( Cl tot ) was significantly smaller (p < 0.01) in the suckling group than in the juvenile group. Volume of distribution at steady state ( V ss ) was not significantly different between the suckling and juvenile grups, but was significantly smallest (p < 0.01) in the adult group. In vitro study showed that the blood‐to‐plasma concentraction ratio, ranging from 0.81 to 0.84, and the plasma unbound fraction ( f u ), ranging from 0.24 to 0.38, of valproic acid around therapeutic levels (50–100 μg/ml) were not significantly different among different age groups. It is obvious that the longer t 1/2 in the suckling group is not related to either f u or V ss . Therefore, lwo metabolic capacity, i. e., low intrinsic clearance, which was estimated from Cl tot and f u , might be the mechanism for the long t 1/2 of valproic acid in the suckling stage of guinea pigs. RÉSUMÉ Les modifications de la pharmacocinétique de l'acide valproique ont étéétudiées chez le cobaye de la naissance à la maturité. Les cobayes macles ont été classés en trois groupes suivant leur âge, chacun de ces groupes regroupant 2 à 3 sous‐groupes. Le groupe des nourrissons comprenait 3 sous‐groupes d'animaux âgés de 3,6 et 10 jours, celui des enfants 3 sous‐groupes d'animaux âgés de 14, 21 et 28 jours et celui des adultes 2 sous‐groupes d'animaux âgés de 42 et 56 jours. La bile a été recueillie à l'extérieur afin d'exclure le facteur de la circulation entéro‐hépatique pendant l'expérience. Les paramètres pharmacocinétiques ont étéétudiés et analysés statistiquement après une administration unique par voie intraveineuse de 20 mg/kg de valproate de sodium. La demi‐vie d'élimination (t 1/2 ) était significativement plus longue (P < 0.01) chez les animaux âgés de moins de 10 jours que chez ceux des autres groupes. La clairance totale ( Cl tot ) était significativement plus faible (P < 0,01) dans le groupe des nourrissons que dans celui des enfants. Le volume de distributionau steady state ( V ss ) n'était pas significativement différent entre le groupe des nourrissons et celui des enfants mais était significativement très faible (p < 0,01) dans le groupe des adultes, Une étude in vitro a montré que le rapport des concentractions sang/plasma, se situant entre 0,81 et 0,84 et la fraction plasmatique non liée ( f u ), comprise entre 0,24 et 0,38 pour des concentration d'acide valproique voisines des taux thérapeutiques (50–100 μg/ml), n'étaient pas significativement différents dans les différents groupes. Il est évident que la t 1/2 plus longue observée chez les nourrissons n'est pas en relation avec le f u ou le V ss . Par conséquent une faible capaciteé métabolique, c'est à dire une faible clairance intrinsèque ( Cl i ), qui a été estimée à partir de la Cl tot et du f u , pourrait expliquer la demi vie plus longue de l'acide valproique dans le groupe des nourrissons. RESUMEN Se han investigado las variaciones farmacocénticas del ácido valprÓico en cobayas desde su nacimiento a su madurez. Los cobayas machos fueron clasificados en tres grupos dependiendo de sus edades y cada uno de ellos cubría 2 o 3 subgrupos. El grupo de lactantes cubría 3 subgrupos de 3, 6 y 10 días de edad; el grupo infantil 3 subgrupos de 14, 21 y 28 días de edad y el grupo adulto 2 subgrupos de 42 y 56 días de edad. Para excluir el factor de circulación enterohápitica el conducto biliar se exteriorizó durante el experimento. Los parámetros farmacocinéticos fueron estudiados y analizados estadísticamente después de una dosis única intravenosa de 20 mg/kg de valproato sódico. Se observó una vida media de eliminación (t 1/2 ), significativamente más prolongada (p < 0.01), en los cobayas menores de 10 días de edad que en los pertenecientes a otros grupos. El aclaramiento total (Cl tot ) fué significativamente más corto (p < 0.01) en el grupo lactante que en los cobayas que pertenecían al grupo infantil. El volumen de distribución del estado estable (V ss ) no fué significativamente diferente entre los cobayas pertenecientes al grupo de lactantes y al grupo infantil, pero era significativamente más pequeño (p < 0.01) en el grupo adulto. El estudio in vitro demostró que la relación entre concentratión sangre/plasma, que varió de 0.81 a 0.84, y la fracción plasmática no ligada de ácido valpróico (f u ), que oscilaba de 0.24 a 0.38 dentro del rango terapeútico (50–100 μg/ml), no mostró diferencias significativas entre los diferentes grupos de edades. Resulta aparente que el t 1/2 más largo en el grupo de lactantes, no está relacionado con f u ni con V ss . Por lo tanto la capacidad metabólica reducida, es decir, el aclaramiento reducido intrínseco (C1 i ) que fué estimado partiendo del Cl tot y del f u puede constituir el mecanismo que explique la prolongada vida media del ácido valpróico durante la lactancia de los cobayas. ZUSAMMENFASSUNG Untersuchung pharmakokinetischer Besonderheiten der Valproinsäure beim Meerschweinchen zwischen Geburt und Reife. Männliche Meerschweinchen wurden in 3 Gruppen entsprechend ihrem Alter eingeteilt und jede von ihnen 2 bis 3 Untergruppen. Die noch gesäugte Gruppe enthält 3 Untergruppen von 3, 6 und 10 Tage alten, die nächste Altersgruppe 3 Untergruppen von 14, 21 und 28 Tage alten Tieren und die Gruppe der Ausgewachsenen 2 Untergruppen von 42 und 56 Tage alten Tieren. Die Galle wurde abgeleitet, um den interhepatischen Kreislauf während der Untersuchung auszuschlieβen. Pharmakokinetische Parameter wurden nach intravenöser Einzeldosis von 20 mg/kg Natrium‐Valproat untersucht und statistisch analysiert. Es wurde eine signifikant längere (p < 0,0l) Eliminationshalbwertszeit (t 1/2 ) bei Meerschweinchen jünger als 10 Tagen im Vergleich zu den anderen Gruppen beobachtet. Die totale Clearance (Cl tot ) war signifikant kleiner (p < 0,0l) in der Säugengruppe gegenüber der mittleren Altersgruppe. Das Verteilungsvolumen im steady state (V ss ) unterschied sich nicht signifikant zwischen den Säugern und der mittleren Gruppe, war aber am kleinsten (p < 0,01) in der ausgewachsenen Gruppe. In vitro Studien zeigten, daβ das Verhältnis Blut zu Plasmakonzentration zwischen 0,81 bis 0,84 und die freie Plasmafraktion (f u ) der Valproinsaäure sich bei therapeutischen Spiegeln (50–100 μg/ml) zwischen 0,24 und 0,38 erstreckte: sie unterschied sich nicht signifikant zwischen den unterschieldlichen Altersgruppen. Es ist klar, daβ die längere t 1/2 der Säugergruppe keine Beziehung zu f u oder V ss aufweist. Deshalb mag die Ursache für die lange Halbwertszeit der Valproinsäure bei den noch gesäugten Meerschweinchen in der niedrigen Stoffwechselkapazität, d.h. der niedrigen intrinsischen Clearance (C1 i liegt, die von Cl tot und f u abgeleitet wurde.