Selective Inhibition of Homocysteine‐Induced Seizures by Glutamic Acid Diethyl Ester and Other Glutamate Esters

Summary: Homocysteine thiolactone causes convulsions when administered to animals, and has recently been reported to have excitatory effects on neurons in the central nervous system. Glutamic acid diethyl ester (GDEE) has previously been found to be an effective antagonist of the central excitation induced by homocysteine and is thought to be a selective antagonist of the quisqualate‐sensitive excitatory amino‐acid‐receptor site. If an interaction of homocysteine with the quisqualate‐sensitive receptor site is responsible for its convulsive properties, GDEE might also block the induction of seizures by homocysteine. GDEE in a dosage of 4 mmol/kg almost completely blocked homocysteine‐induced seizures in mice; smaller dosages had no effect or only slight inhibitory effects. Glutamic acid dimethyl ester (GDME) and glutamic acid γ‐methyl ester (GMME) also partially blocked homocysteine‐induced seizures, but monosodium glutamate and glutamic acid γ‐monoethyl ester (GMEE) had only a slight effect. None of the glutamate esters inhibited seizures induced by pentylenetetrazole. It is therefore suggested that certain types of seizures involve the quisqualic acid excitatory amino‐acid‐receptor site. Homocysteine‐induced seizures may serve as a model of seizures of this type, and GDEE, GDME, and GMME may be effective antagonists of such seizures. RÉSUMÉ Lorsqu'on l'administre à l'animal la thiolactone homocystéine provoque des convulsions et il a été récemment rapporté qu'elle a des effects excitants sur les neurones du système nerveux central. Le diethyl ester de l'acide glutamique (GDEE) s'est montré un antagoniste efficace de l'excitation centrale indquite par l'homocysteine el l'on pense qu'il a un effet antagoniste sélectif du site récepteur de l'amino‐acide excitateur sensible au quisqualate. Si une interaction de l'homocysteine avec le site récepteur sensible au quisqualate est responsable de ses propriétés anticonvulsives, le GDEE pourrait aussi bloquer l'induction de crises par l'homocystéine. Le GDEE, à une dose de 4 mMole/kg, a presque complètement bloqué les crises induites par l'homocysteine chez les souris. Des doses inférieures n'ont eu que peu ou pas d'effet inhibiteur. Le dimethyl ester (GDME) et le méthyl ester (GMME) de l'acide glutamique ont aussi partiellement bloqué ces crises alors que le glutamate monosodique et le gamma monoethyl ester (GMEE) de l'acide glutamique n'avaient qu'un effect discret. Aucun desesters glutamiques n'inhibait les crises induites par le pentylenetetrazol. Ceci suggère que certains types de crises intéressent le site récepteur amino‐acide excitateur acide quisqualique. Les crises induites par l'homocysteine peuvent servir de modéle de ce type de crises et le GDEE, le GDME et le GMME peuvent étre des antagonistes efficaces de ces crises. RESUMEN La homocisteína tiolactona causa convulsiones cuando se administra a animales y se ha publicado recientemente que tiene efectos excitatorios sobre las neuronas del sistema nevioso central. El ester dietilico del ácido glutámico (GDEE) ha sido consiserado como un antagonista eficaz de la excitación central inducida por la homocisteína y se piensa que es un antagonista selectivo del receptor excitatorio de aminoácidos, sensible al quiscualato. Si la interacción de la homocisteína con el receptor sensible al quiscualato es responsable de las propiedades convulsivas, el GDEE podria también bloqucar la inducción de los ataques por homocisteína. El GDEE en dosis de 4 mMole/kg bloqueó casi totalmente los ataques inducidos por la homocisteína en ratones. Dosis más reducidas no tuvieron efecto o sólamente se observaron mínimos efectos inhibitorios. El ester dimetílico del àcido glutámico (GDME) y el ester gamma metil del àcido glutàmico (GMME) también bloquearon parcilamente los ataques inducidos por la homocisteína pero el glutamato monosódico y el ester gamma monoetil del àcido glutàmico (GMEE) mostraron Sólamente un ligero efecto. Ninguno de los esteres del glutamato inhibió los ataques inducidos por el pentilentetrazol. Por estas razones se sugiere que ciertos tipos de ataques afectan al receptor de aminoácidos exitatorio del ácido quiscualico. Los ataques producidos por la homocisteína pueden sevir como un modelo de ataques de este tipo y el GDEE, servir como un modelo de ataques de este tipo y el GDEE, GDME y el GMME pueden representar antagonistas eficaces de tales ataques.