A Longitudinal Study of Valproate Free Fraction in the Specific Age Group at Greatest Risk for Febrile Convulsions (Children Below 3 Years)

Summary: The behavior of the free fraction of valproic acid (VPA) was evaluated during long‐term treatment of 24 children (9–18 months of age) with febrile convulsions. A series of relevant hematological parameters was monitored for the entire observation period (12 months). VPA plasma levels ranged from 54.3 ± 26 to 66.6 ± 32.8 (μg/ml. The unbound fraction of the drug was determined in tears, which has been shown to be the best practical indicator of the free portion of an anticonvulsant drug, and ranged from 5.1 ± 4.0 to 6.1 ± 4.3 μg/ml. The tear/plasma ratio (and hence the free/total ratio) ranged from 9.3 to 9.7, in agreement with literature data. No significant variations of VPA plasma and tear levels, and therefore of the tear/plasma ratios, were ever observed. The hematological data revealed no significant alterations during the entire observation time, although some of the variables did fluctuate. Side effects were mild and temporary. The present report indicates that VPA has no particular toxic effect in young children treated for the prevention of febrile convulsions. RÉSUMÉ La fraction libre du VPA a étéévaluee pendant un traitement à long terme chez 24 enfants (âgés de 9 à 18 mois) atteints de convulsions fébriles. Une série de paramétres hematologiques ont étéétudiés pendant la période ďobservation (12 mois). Les taux plasmatiques de VPA étaient de 54,3 ± 26 à 66,6 ± 32,8 μg/ml. La fraction libre a été déterminée dans les larmes, les‐quelles se sont montrées être le meilleur indicateur pratique de la fraction libre ďun anticonvulsivant et son taux était de 5,1 ± 4,0 à 6,1 ± 4,3 μg/ml. Le rapport larme/plasma (et done libre/ total) était entre 9,3 et 9,7 en agrément avec les données de la littérature. Il n'a pas été observé de variations significatives des taux plasmatiques ou dans les larmes, ni dans le rapport larmes/ plasma. Les données hématologiques n'ont pas montréďaltér‐ations significatives pendant toute la période ďobservation qu‐oique quelques fluctuations de certaines variables aient pu se produire. Les effets collatéraux ont été légers et temporaires. Le présent travail indique que le VPA n'a pas ďeffet toxique particulier chez les petits enfants traités en vue de la prÉvention des convulsions fébriles. RESUMEN Durante un tratamiento prolongado de 24 niños (edades entre 9 y 18 meses) con convulsiones febriles, se ha evaluado el com‐portamiento de la fracción libre del ácido valproico (VPA). Par‐alelamente se monitorizó una serie de parámetros hematológicos relevantes durante todo el periodo de observación de 12 meses. Los niveles plasmáticos de VPA oscilaron de 54.3 ± 26 a 66.6 ± 32.9 μ‐g/ml. La fracción on ligada de la droga fué determinada en las lágrimas, que ha demostrado ser el indicador mejor y más práctico de la porción libre de las medicaciones anticonvulsivas; sus valores oscilaron entre 5.1 ± 4.0 y 6.1 ± 4.3 μg/ml. La relación lágrima/plasma (y por lo tanto la relación libre/total) varió entre 9.3 y 9.7, en acuerdo con los datos de la literatura. No se observaron variaciones significativas de los niveles en plasma y lágrimas en lo que se refiere a relación lágrimas/plasma. La información hematológica no reveló alteraciones significativas durante todo el tiempo de observación, aunque aparecieron algunas fluctuaciones en ciertas variables. Esta comunicación indica que el VPA no tiene efectos tóxicos especificos en niños pequeños tratados para prevenir ataques febriles. ZUSAMMENFASSUNG Untersuchung der freien Fraktion der Valproinsäure (VPA) während der Langzeitbehandlung von 24 Kindern (9 bis 18 Monate alt) mit Fieberkrämpfen. Parallel dazu wurde eine Reihe relevanter hämatologischer Parameter während der gesamten Beobachtungszeit (12 Monate) mitbestimmt. Die VPA‐Plasma‐spiegel erstreckten sich von 54,3 ± 26 bis 66,6 ± 32,8 μg/ml. Der freie Medikamentenanteil wurde in der Tränenflüssigkeit bestimmt, die bewiesenermaßen der praktisch beste Indikatior des freien Anteils eines Antikonvulsivums darstellt. Dieser An‐teil schwankte zwischen 5,1 ± 4,0 und 6,1 ± 4,3 μ‐g/ml. Der Quotient Tränenflüssigkeit/Plasma (und damit die Relation freier Anteil zum Gesamt) betrug 9,3 bis 9,7 und befindet sich somit in Übereinstimmung mit den Daten der Literatur. Signifikante Variationen der VPA Plasma und Tränenflüssigkeitsspiegel oder der Tränenflüssigkeit‐Plasma‐Quotienten wurden nie beo‐bachtet. Die hämatologischen Daten ließen während der gesamten Beobachtungszeit keine signifikanten Veränderungen er‐kennen, obwohl gewisse Fluktuationen einzelner Variabler er‐folgten. Nebenwirkungen traten in milder und vorübergehender Form auf. Die Mitteilung zeigt. Daß VPA keinen besonders tox‐ischen Effekt kleinen Kindern gegenüber aufweist, die zur Ver‐hütung von Fieberkrämpfen behandelt werden.