Progabide Treatment in Severe Epilepsy: A Double‐Blind Cross‐over Trial Versus Placebo

Summary: Twenty therapy‐resistant epileptic patients entered a double‐blind, randomized, two‐period, crossover trial comparing progabide (19.3–36 mg/kg/day) and placebo as add‐on drugs to standard therapy. Each period lasted 6 weeks with a gradual crossover during 4 days. Five patients were dropped because of reasons unrelated to treatment. Among the 15 patients who completed the study, seven had partial, six primary generalized, and two secondary generalized epilepsies. Preexisting antiepileptic drugs (AEDs) ranging from one to three per patient (mean 2.2 AEDs/patient) were maintained unchanged during the trial. Efficacy was assessed biweekly by means of total seizure counts, counts of each seizure type, and global clinical judgment. At the same time intervals, safety was assessed by means of reports of adverse events, clinical and neurological examination, laboratory tests, and measurement of plasma concentrations of progabide and associated AEDs. According to the clinical global judgment, eight patients were considered improved during progabide treatment. Seizures were reduced in 14 of 15 patients during the progabide as compared with the placebo period. During the progabide period, the reduction of the total seizure count was 45 and 58% in two patients and 88–97% in six patients. A significant reduction of the total seizure number was observed in the progabide period as compared with the placebo period, both in the whole patient group (p <0.01) and in the two subgroups of patients with generalized (p <0.01) and partial (p <0.05) epilepsies. Absences, major generalized, and partial seizures (including partial seizures with secondary generalization) were significantly reduced on progabide as compared with placebo (p <0.05). No drop‐outs owing to adverse effects were observed. In one case, somnolence required a reduction of the progabide dose. Somnolence (three cases), nausea or vomiting (two cases), and dysarthria (one case) were observed in six other patients on progabide but were judged to be mild. Laboratory tests did not show any treatment‐related alterations. Plasma concentrations of progabide measured before the morning dose ranged from <50 to 1,474 ng/ml. No correlation was found between plasma concentrations and the clinical outcome. In conclusion, results from this study indicate that progabide is well tolerated and possesses a promising antiepileptic activity in both partial and generalized epilepsies. RESUMEN Veinte enfermos, resistentes a la terapeútica, han sido incluidos en un ensayo doble ciego, randomizado y cruzado (cros‐over) en dos periodos, para comparar progabide (19,3 a 36 mg/kg/dia) y placebo añadidos a la terapia habitual. Cada periodo duró 6 semanas con un periodo gradual de intercambio, de 4 dias. Cinco enfermos abandonaron el ensayo por razones no relacionadas con el tratamiento; de los 15 enfermos que completaron el estudio, 7 tenían epitepsía partial, 6 primaria generalizada y 2 con generalización secundaria. Las medicaciones antiepilépticas pre‐existentes, variando entre 1 y 3 por caso, (promedio de 2,2 por enfermo) no se modificaron durante el ensayo. La eficacia se determinó cada dos semanas mediante el contaje del número total de los ataques, de cada tipo de ataque y el juicio clínico global. Con la misma periodicidad, se analizo la seguridad de la medicación registrando los efectos adversos, la exploración clínica y neurológica, los test de laboratorio, y la determination de la concentraciónes plasmáticas de progabide y medicaciones antiepilépticas asociadas. Según el juicio clínico global, 8 enfermos mejoraron durante el tratamiento con progabide; los ataques se redujeron en 14 de 15 enfermos con progabide comparándolo con placebo; durante el periodo de tratamiento con progabide el número total de ataques fue de 45 a 58% en dos enfermos y de 88 a 97% en 6 casos. Se ha observado una reducción significativa del número total de ataques durante el periodo de progabide, comparandolo con placebo, tanto en el grupo total de enfermos (p < 0.01) como en los dos sub‐grupos de ataques generalizados (p < 0.01) y de epilepsías parciales (p < 0.05). No han ocurrido abandonos debido a la medicación; en un caso la somnolencia obligó a reducir la dosis de progabide. Somnolencia (3 casos), nauseas y vómitos (2 casos), y disartria (1 caso) se observaron en otros 6 enfermos en progabide pero se consideraron como moderados. Los estudios de laboratorio no mostraron alteraciones relacionadas con el tratamiento. Las concentraciones plasmáticas de progabide, medidas antes de la dosis matinal, oscilaron entre 50 y 1474 ng/ml sin que se encontrasen correlaciones entre los niveles plasmáticos y los resultados terapeúticos. En conclusion, los resultados de este estudio indican que el progabide es bien tolerado y posee una actividad antiepiléptica prometedora sobre las epilepsías parciales y generalizadas. ZUSAMMENFASSUNG Therapieresistente epilepstische Patienten (20) wurden in einen Doppleblindversuch aufgenommen. Das Design bestand in einer zufällig zugeordneten 2‐Perioden cross‐over Untersuchung, in der Progabid (19,3 bis 36mg/kg/Tag) und Placebo als zusätzliches Medikament zur Standardtherapie verglichen wurden. Jede Periode dauerte 6 Wochen mit allmählicher Übergangsphase während 4 Tagen. Five Patienten schieden aus Gründen aus, die mit der Behandlung nicht zusammenhängen. Unter den 15 Patienten, die Studie vollendeten, hatten 7 Partial‐6 primär generalisierte und 2 sekundär generalisierte Epilepsien. Die bestehende antiepileptische Medikation rimfaβte 1 bis 3 Medikamente pro Patient: (im Mittel 2,2 antiepileptische Medikamente pro Patient). Sie wurde während der Untersuchung unverändert beibehalten. Die Wirksamkeit der Medikation wurde zweimal wöchentlich durch Anfallszählung festgestellt. Dabei wurden Anfälle jeden Typs separat gezählt und eine globale klinische Beurteilung abgegeben. In dieser Zeit wurden Nebenwirkungen notiert; klinische, neurologische Untersuchungen und Labortests fanden statt. Die Plasmaspiegel‐konzentration von Progabid und den anderen Antiepileptika wurden gemessen. Nach der globalen klinischen Einschätzung besserten sich 8 Patienten während der Progabid‐Behandlung; die Anfallsanzahl wurde bei 14 von 15 Patienten während Progabid verglichen mit der Placebo‐Periode reduziert; die Reduktion der Anzahl aller Anfälle während der Progabid‐Periode betrug 45 und 58% bei 2 Patienten und lag zwischen 88 und 97% bei 6 Patienten. In der Progabidperiode verglichen mit der Placeboperiode, erzielt: Wurde ein signifikante Reduktion der Anzahl aller Anfälle. Das trifft sowohl fur die ganze Patientengruppe (p < 0.01) wie für die 2 Untergruppen von Patienten mit generalisierten Epilepsien (p < 0.01) und Partialepilepsien (p < 0.05) zu. Absencen, grope generalisierte und Partialanfälle (inklusive Partialanfälle mit sekundärer Generalisation) wurden durch Progabid deutlich an Háufigkeit vermindert, verglichen mit der Placebo‐Verabfolgung (p < 0.05). Es wurden keine Ausfälle aufgrund von Nebenwirkungen beobachtet; in einem Fall erforderte eine Schlafrigkeit die Reduktion der Progabid‐Dosis. Schläfrigkeit (3 Fälle), Übelkeit oder Erbrechen (2 Fälle) und Dysarthrie (1 Fall) wurden bei 6 anderen Patienten unter Progabid beobachtet aber als milde eingestuft. Laboruntersuchungen zeigten keine auf die Behandlung zu beziehden Veränderungen. Die Plasmakonzentration von Progabid, die vor der Morgendosis bestimmt wurden, schwankten zwischen < 50 bis 1474 ng/ml. Es bestand keine Korrelation zwischen der Plasmakonzentration und der klinischen Wirkung. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse dieser Untersuchung, daß Progabid gut vertragen wird und eine vielversprechende antiepileptische Aktivität sowohl bei Partial‐ wie bei generalisierten Epilepsien besitzt.