Disposition of Progabide and Valproic Acid Following Intraperitoneal Administration in Rhesus Monkey

Summary: The pharmacokinetic characteristics of progabide, a new γ‐aminobutyric acid‐mimetic drug, were evaluated following single‐ and multiple‐dose administration of a progabide suspension through a chronic intraperitoneal catheter. Several issues pertaining to the bioavailability of progabide were addressed: first‐pass effect, incomplete dissolution, and dose and time dependency. Four male monkeys received five treatments: three intraperitoneal doses (50, 100, and 150 mg), one oral dose (50 mg), and one intravenous bolus dose (150 mg). Bioavailability following intraperitoneal administration was incomplete, consistent with a first‐pass effect predicted from intravenous data. There were no significant differences between the absolute bioavailabilities of the three intraperitoneal doses, which ranged between 40 and 49%. The apparent half‐life (t 1/2 ) observed after intraperitoneal administration was significantly longer than the elimination half‐life by the intravenous route and tended to increase with dose. This behavior is consistent with dissolution rate‐limited absorption. The bioavailability of the suspension administered orally was compared with that of the intraperitoneal route, and no difference was found. However, the apparent t 1/2 by the oral route was significantly longer than that of the intraperitoneal route. In multiple‐dosing studies, four different dosing regimens (all intraperitoneal) were examined, including 50 mg every 2 or every 6 h, 20 mg every 2 h, and 40 mg every 4 h. In all these regimens, plasma levels exhibited an accumulation compared with single‐dose predictions. Large oscillations in plasma levels were observed when the dosing interval was 6 h and side effects were observed when the dosing interval was 2 h. A dosing regimen of 40 mg every 4 h was optimal. The pharmacokinetics of valproic acid after intraperitoneal administration were also examined. Valporate exhibited complete bioavailability (93% as a mean value) by the intraperitoneal route, and no accumulation was observed during multiple dosing. ZUSAMMENFASSUNG Die pharmakokinetischen Charakteristika von Progabid, einen neuen Gammaaminobuttersäure‐mimetischen Stoff, wurden nach Verabfolgung von einzelnen Dosen und multiplen Dosen einer Progabid‐Suspension durch intraperitonealen (ip) Verweilkatheter geprüft. Verschiedene Modalitäten der Bioverfügbarkeit des Progabids wurden untersucht: First‐pass Wirkung, inkomplette Lösung, Dosisund Zeitabhängigkeit. Four männliche Affen erhielten 5 Behandlungen: 3 ip‐Dosen (50, 100 und 150 mg), eine orale Dosis (50 mg) und eine intravenöse (iv) Bolusdosis von 150 mg. Die Bioverfügbarkeit nach ip Gabe entsprach teilweise einem first pass‐Effekt wie er von den iv Daten vorhersagbar war. Es existierten keine signifikanten Unterschiede zwischen der absoluten Bioverfügbarkeit der 3 ip Dosen, die sich zwischen 40 und 90% bewegte. Die offensichliche Halbwertszeit (t 1/2 ) nach ip Gabe war signifikant länger als die Eliminationshalb‐wertszeit nach i.v. Gabe; sie tendierten mit steigemder Dosis zuzunehmen. Dieses Verhalten ist zu vereinbaren mit einer durch die Löslichkeitsrate beschränkten Absorption. Die Bioverfugbarkeit der oral verabfolgten Suspension wurde mit der ip Route verglichen; es fanden sich keine Unterschiede. Jedoch war die t 1/2 bei oraler Verabfolgung signifikant länger als bei ip‐Gabe. In Untersuchungen mit mehreren Dosen wurden 4 verschiedene Dosierungsschemata (alle ip) geprüft; darunter waren 50 mg alle 2 oder alle 6 Stunden, 20 mg alle 2 Stunden und 40 mg alle 4 Stunden. In all diesen Versuchen zeigten Plasmaspiegel verglichen mit der Gabe einzelner Dosen eine Akkumulation. Große Schwankungen in den Plasmaspiegeln wurden beobachtet, wenn die Dosisintervalle 6 Stunden betrugen und Nebenwirkungen werden bei Dosierungsintervallen von 2 Stunden beobachtet. Optimal schien ein Dosierungsschema von 40 mg alle 4 Stunden zu sein. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von der Valproinsäure (VPA) nach ip Gabe wurden ebenfalls geprüft. VPA zeigte komplette Bioverfügbarkeit (93% als mittlerer Wert) wenn ip verabfolgt und keine Akkumulationen bei multiplen Dosen. RESUMEN Las características farmacocinéticas del progabide, una nue va droga ácido gammaaminobutírico‐mimética, han sido evaluadas después de la administración de una ünica y múltiples dosis de una suspension de progabide por un cateter intraperitoneal (i.p.) crónico. Se plantearon varios aspectos relacionados con la biodisponibilidad del progabide: efecto de primer‐paso, disolución incompleta, dependencia de la dosis y tiempo. Cuatro monos machos recibieron cinco tratamientos: tres i.p. dosis (50,100 y 150 mg), una dosis oral (50 mg) y un bolo intravenoso (i.v.) de 150 mg. La biodisponibilidad tras la administración i.p., fue incompleta, consistente con un efecto de primer‐paso como se deducía de la imformación i.v. No se observaron diferencias significativas entre las biodisponibilidades absolutas de las tres dosis i.p., que variaron entre el 40 y el 49%. La vida media aparente (t 1/2 ) observada después de la administración i.p. fue significativamente más larga que la vida media de la eliminación por via intravenosa y mostraba una tendencia a incrementarse con la dosis. Este comportamiento es compatible con “grado de disolución‐absorción limitada.” La biodisponibilidad de la suspensión administrada oralmente ha sido comparada con la de la via i.p. sin que se encontraran diferencias. Sin embargo, el aparente t 1/2 por la via oral fue significativamente más prolognado que el de la via i.p. En estudios con dosis múltiples, se examinaron cuatro regímenes diferentes de dosis (todar i.p.), incluyendo 50 mg cada 2 horas 0 cada 6 horas, 20 mg cada 2 horas, y 40 mg cada 4 horas. En todos estos regimenes, los niveles plasmáticos mostraron un acúmulo comparados las predicciones de dosis únicas. Se observaron grandes oscilaciones de los niveles plasmáticos cuando el intervado entre las dosis era de 6 horas y se observaron efectos colaterales cuando el intervalo era de 2 horas. Un régimen de 40 mg cada 2 horas era el óptimo. También se determina la farmacocinética del ácido valpróico (VPA) tras su administración intraperitoneal. El VPA mostró una completa biodisphonibilidad (93% de valor medio) por la via i.p. sin que se observase un ácumulo durante las múltiples dosis.