Interaction of Anticonvulsant Drugs with Adenosine Receptors in the Central Nervous System

Summary: The anticonvulsant carbamazepine inhibits binding of 1 nM [ 3 H] N 6 ‐cyclohexyladenosine to rat cerebral and cerebellar A 1 adenosine receptors with an IC 50 value of about 50 μ M. This concentration is well within that expected for therapeutic regimens. Other anticonvulsants such as phenobarbital, phenytoin, primidone, valproate sodium, and ethosuximide had little or no effect on binding, while theophylline and caffeine caused marked inhibition. Carbamazepine had no marked effect on cyclic AMP levels in guinea pig cerebral cortical or hippocampal slices, but was a weak inhibitor (IC 50 about 200 μ M ) of 2‐chloroadenosine‐elicited accumulations of cyclic AMP via an A 2 adenosine receptor in cortical slices. Carbamazepine is thus a somewhat selective ligand for A 1 adenosine receptors in brain. The nature of its activity at those receptors is unclear, but its lack of central stimulant effects contrasts to the stimulant properties of A 1 adenosine receptor antagonists such as caffeine and theophylline. RESUMEN La carbamazepina, medicatión anticonvulsivante, inhibe la union de la 1 nM ( 3 H)N 6 ‐ciclohexyladenosina a los receptores cerebrales y cerebelosos de la rata de 1a A 1 ‐adenosina con un valor del IC 50 de aproximádamente 50 μ M. Esta concentration entra bien dentro de los regfmenes terapeúticos aceptados. Otros anticonvulsivantes, taies como el fenobarbital, fenitoina, primidona, valproato sódico y ethosuximida tenían un escaso o ningún efecto sobre la ligación, mientras que la teofilina y la cafeína produjeron una inhibitión marcada. La carbamazepina no produjo un efecto importante sobre los niveles del AMP efelico en las rodajas del hipocampo y de la corteza cerebral del cobaya pero fué un inhibidor débil (IC 50 alrededor de 200 μM) de las acumulaciones del AMP cíclico detectadas por las 2‐cloroadenosina, a través de los receptores A 2 ‐adenosina, en las rodajas de la corteza cerebral. La carbamazepina, es un ligando, en cierto modo selectivo, de los receptores de la A 1 ‐adenosina en el cerebro. La naturaleza de esta actividad sobre este tipo de recpetores no esta clara pero la ausencia de efectos estimulantes centrales contrasta con las propiedades estimulantes de los antagonistas de los receptores A 1 ‐adenosina taies como la cafeina y la teofilina. ZUSAMMENFASSUNG Carbamazepin inhibiert die Bindung von einem nM ( 3 H) N 6 ‐Cyclohexyladenosin an die cerebralen und cerebellären A 1 ‐Adenosin‐Rezeptoren der Ratte mit einem IC 50 Wert ùber 50 μM. Diese Konzentration entspricht dem Erwartungswert während Therapie. Andere Antikonvulsiva z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Natrium Valproat, und Ethosuximid hatten keine oder nur eine geringe Wirkung auf die Bindung während Theophyllin und Coffein eine deutliche Inhibition verursachen. Carbamazepin hatte keine deutliche Wirkung auf die Spiegel des zyklischen AMP in kortikalen oder hippokampalen Schnitten des Meerschweinchens. Es wirkte jedoch in Kortex‐Schnitten als schwacher Inhibitor (IC 50 über 200 μ M ) gegeniiber 2‐Chloroad‐enosinausgelösten Ansammlungen des zyklischen AMP mit Hilfe eines A 2 ‐Adenosin Rezeptors. Somit ist Carbamazepin ein selektiver Ligand für A 1 ‐Adenosin Rezeptoren im Gehirn. Die Art seiner Aktivität an diesen Rezeptoren ist unklar. Das Fehlen eines zentralen stimulierenden Effekts steht in Widerspruch zu den stimulierenden Eigenschaften von A 1 ‐Adenosin Rezeptor Antagonisten wie z.B. Coffein und Theophyllin.