Lorazepam: A Controlled Trial in Patients with Intractable Partial Complex Seizures

Summary: Lorazepam was studied in a double‐blind, placebo‐controlled, crossover trial in eight patients with frequent partial complex seizures refractory to therapy with a combination of standard anticonvulsant drugs. Concomitant antiepileptic drugs were maintained at therapeutic serum levels throughout the study, and concentrations of lorazepam were monitored. Following an 8‐week baseline observation, patients were randomly assigned to placebo or lorazepam (1 mg BID). The dose was increased biweekly until seizures stopped or unacceptable side effects occurred. Eight weeks later, patients were crossed over, and the same escalating dose paradigm was followed. When seizure frequency during the last 2 weeks of each treatment was compared, seven of eight patients had fewer seizures on lorazepam, and the eighth had decreased seizure duration (a significant difference: p <0.01, two‐tailed sign test). Blood level data suggest a narrow therapeutic window, with seizure improvement occurring at concentrations of 20–30 ng/ml and side effects at >33 ng/ml. Lorazepam appears to be a useful adjunct in refractory partial complex seizure therapy. It should not be stopped abruptly, as an increase in seizure frequency may result. RÉSUMÉ Le Lorazepam a étéétudié en double‐aveugle contre un placebo chez huit malades ayant des crises partielles complexes fréquentes, rebelles à la polythérapie antiépileptique classique. Les médicaments associés ont été maintenus à des niveaux plasmatiques thérapeutiques pendant l'essai et l'on a mesuré les concentrations de Lorazepam. Après une observation initiale de huit semaines on a donné aux malades, au hasard, soit du placebo soit du Lorazepam (1 mg 2 fois par jour). La dose a été augmentée 2 fois par semaine jusqu'à ce que les crises s'arrětent ou que des effets collatéraux inacceptables surviennent. Après huit semaines le traitement a été changé et le měme schéma d'augmentation des doses a été appliqué. On a ensuite comparé la fréquence des crises pendant les deux dernières semaines de chacun des traitements. Sept malades sur huit avaient moins de crises avec le Lorazepam, et le huitième avait des crises moins longues (différence significative, à p < 0.01, au test bilatéral). Les résultats des dosages sanguins suggèrent que la fenětre thérapeutique est étroite, l'amélioration des crises se produisant pour des concentrations de 20 à 30 ng/ml et les effets collatéraux pour des concentrations supérieures à 33 ng/ml. Il apparaǐt que le Lorazepam est un adjuvant utile dans le traitement des crises partielles complexes résistantes. Il ne doit pas ětre arrěté brusquement car ceci pourrait provoquer une augmentation des crises. RESUMEN En un ensayo cruzado (cross‐over), doble ciego y controlado con placebo se ha estudiado la acción del Lorazepán en ocho pacientes con frecuentes ataques parciales complejos resistentes a una terapia combinada de anticonvulsivos habituales. Las medicaciones concomitantes se mantuvieron en niveles séricos terapeúticos a lo largo del estudio y se monitorizaron las concentraciones del Lorazepán. Tras una observación básica de ocho semanas los pacientes se asignaron aleatoriamente a placebo o Lorazepán (1 mg dos veces diarias). La dosis se incre‐mentó bisemanalmente hasta que las crisis cesaron o hasta la aparición de efectos colaterales inaceptables. A las 8 semanas se cruzaron los enfermos y se siguió el mismo proceso de incremento de dosis. Cuando se comparé la frecuencia de los ataques durante las ultimas ocho semanas de cada tratamiento se observé que siete de ocho pacientes en Lorazepán tenían menos ataques y en los ochos la duration de los ataques era menor (diferencia significativa, p < 0.01). Los nivelés en sangre sugieren la existencia de un estrecho rango terapeútico con mejoria de los ataques con nivelés de 20‐30 ng/ml y efectos colaterales por encima de 33 ng/ml. El Lorazepán parece ser una ayuda util en los ataques parciales complejos refractarios. No debe interrumpirse bruscamente ya que puede producirse un incremento de los ataques. ZUSAMMENFASSUNG Placebo‐kontrollierte Doppelblind studie des Lorazepam mit Crossover Design bei 8 Patienten mit häufigen komplexen Partial—Anfällen, die gegenüber einer Kombination der Standardantiepileptika therapierefraktär waren. Die begleitende anti‐epileptische Thérapie wurde während der Untersuchung auf therapeutischen Spiegeln gehalten; die Lorazepam‐Konzentrationen wurden überprüft. Nach einer 8‐wöchigen Basisbeobachtung wurden die Patienten zufällig der Placebo‐ oder Lorazepam‐Gruppe (1 mg BID) zugeordnet. Die Dosis wurde 2‐wöchentlich erhöht bis die Anfälle ver schwanden odor unerträgliche Neben‐wirkungen auftraten. Och Wochen später wurden die Patienten der Vergleichsbehandlung unterzogen, wobei die Dosis gleichermaßen gesteigert wurde. Beim Vergleich der Anfalls‐frequenz während der letzten 2 Wochen jder Behandlung zeigte sich, daß 7 von 8 Patienten seltenere Anfälle unter Lorazepam und der 8. eine verminderte Anfallsdauer (signifikanter Unterschied p < 0,01) aufwies. Die Blutspiegel lassen einen engen therapeutischen Bereich vermuten, wobei es zu einer Anfallsver‐besserung bei Konzentration von 20 bis 30 ng/ml und Neben‐wirkungen oberhalb 33 ng/ml kommt. Lorazepam scheint eine sinnvoile Bereicherung bei therapierefraktären Anfällen zu sein. Es Sollte nicht plötzlich abgesetzt werden, da es dann zu einer Vermehrung der Anfallsfrequenz kommen kann.