Effect of Cinromide on Inhibitory and Excitatory Mechanisms

Summary: The effect of the experimental anticonvulsant cinromide (3‐bromo‐ N ‐ethylcinnamamide) on various inhibitory and excitatory mechanisms was investigated in the trigeminal nucleus of cats. Intravenous administration of 20–80 mg/kg cinromide depressed excitatory transmission and facilitated segmental inhibition to the same extent as phenytoin, but less than carbamaze‐pine. These doses of cinromide also depressed periventricular inhibition, similar to valproate and ethosuximide. In addition, cinromide had a marked depressant effect on the EEG, suggesting a pronounced sedative effect. The serum levels of cinromide and of its active metabolites (3‐bromocinnamamide and 3‐bromocinnamic acid) were comparable to those in patients receiving long‐term treatment with cinromide. Our results agree with those in other experimental models, which also suggest that cinromide is a broad‐spectrum anticonvulsant, and with cinromide's effect in the clinical trials reported so far. RÉSUMÉ L'effet D'un anticonvulsivant expérimental, le cinromide (3‐bromo‐ N ‐ethylcinnamamide), a été recherché dans le noyau trigéminal du chat, sur divers mécanismes inhibiteurs et excitateurs. L'administration I.V. de 20–80 mg/kg de cinromide déprime la transmission excitatrice, et facilite L'inhibition segmentaire avec la même intensité que la phénytoine, mais à un degré moindre que la carbamazepine. Ces doses de cinromide détriment également L'inhibition périventriculaire, comme le valproate et L'ethosuximide. De plus, le cinromide a un effect dépresseur marqué sur L'EEG, suggérant un effet sédatif prononcé Les taux dans le sérum du cinromide et de ses metabolites actifs (3‐bromocinnamamide et acide 3‐bromocinnamique) étaient comparables à ceux trouvés chez des patients soumis à un traitement chronique au cinromide. Nos résultats concordent avec ceux obtenus sur D'autres modèles expérimentaux suggérant également que le cinromide est un anticonvulsivant à large spectre; ils concordent aussi avec les effets rap‐portés jusqu'à présent pour le cinromide dans les essais cliniques. RESUMEN El efectos del anticonvulsive experimental cinromida (3‐bromo‐ N ‐etiloinamamida) sobre varios mecanismos excitatorios e inhibitorios ha sido investigado en el núcleo del trigémino del gato. La administración i.v. de 20–80 mg/kg de cinromida deprimió la transmisión excitatoria y facilitó la inhibición segmentaria en la misma intensidad que la fenitoina pero en menor grado que la carbamazepina. Esas dosis de cinromida también deprimieron la inhibición periventricular de modo similar al valproato y etosuximida. Además, la cinromida mostró un marcado efecto depresor en el EEG, lo que sugiere un prormngjado efecto sedante. Los niveles séricos de la. efnromidl y de sus metabolites inactivos (3‐bromopnamamida y ácido 3‐bromo‐cinámico) fueron comparables a los conseguidos en enfermos con tratamientos crónicos con cinromida. Nuestros resultados están de acuerdo con otros modelos experimentales que también sugieren que la cinromida es un anticonvulsivante de amplio espectro y con los efectos de la cinromida en los ensayos terapeúticos publicados hasta la fecha. ZUSAMMENFASSUNG Die Wirkung des zu prüfenden Antikonvulsivums Cindromid (3‐Brom‐ N ‐Ethylcinamamid) auf verschie‐dene inhibitorische und excitatorische Mechanismen wurde am Trigeminus der Katze untersucht. Die i.v. Gabe von 20 bis 80 mg/kg Cindromid verminderte die excitatorische Leitung und förderte die segmentale In‐hibierung in dem gleichen Ausmaß wie Phenytoin, aber geringer als Carbamazepin. Diese Dosen Cindromid verminderten auch die periventrikuläre Inhibierung, vergleichbar mit Valproat und Ethosuximid. Zusätzlich hatte Cindromid eine deutlich depressive Wirkung auf das EEG, was eine ausgeprägte sedative Wirkung vermuten läßt. Die Serumspiegel des Cindromid und Seines Aktiven Metaboliten (3‐Bromcinnamamide und 3‐Bromcinnsäure) waren vergleichbar denen vom Patienten bei chronischer Behandlung mit Cindromid. Unsere Ergebnisse Stimmen mit denen anderer ex‐perimenteller Modelle überein, die vermuten lassen, daß Cindromid ein Breitbandantikonvulsivom dar‐stellt, und entsprechen den Wirkungen des Cindromids, soweit sie in den bisher veröffentlichten klinischen Prüfungen beschrieben sind.