Fluctuations in Salivary Carbamazepine and Carbamazepine‐10,11‐Epoxide Concentrations During the Day in Epileptic Children

Summary: Hourly salivary concentrations of carbamazepine (CBZ) and carbamazepine‐10,11‐epoxide (EP) were studied during 2 consecutive days in a group of epileptic children receiving twice daily CBZ monotherapy either as the tablet or syrup formulation. Relatively large fluctuations were observed for both CBZ (mean, 57%; range, 32–100%) and EP (mean, 97%; range, 19–189%) during a dosage interval. However, concentrations of EP were generally much lower, approximately 34% of corresponding CBZ levels, and in absolute terms the concentration‐time curves for EP appeared much less variable. Further evidence supporting extensive CBZ concentration fluctuations during the day was provided by an additional group of 30 epileptic children receiving CBZ monotherapy whose time of dosage was manipulated to achieve peak and trough concentrations during assessment with a psychomotor test battery. Changes in salivary CBZ concentrations within subjects ranged from 4 to 272% (median, 65%), excluding two atypical cases who showed greater than 10‐fold increases in the expected high concentration. These results suggest that in children there is a substantial risk of error in the interpretation of CBZ concentrations from a single sample without consideration of the time of last dose. The implications of these findings for clinical treatment with regard to the appearance of side effects and changes in psychomotor function are discussed. RÉSUMÉ Les concentrations salivaires horaires de carbamazépine (CBZ) et de carbamazépine 10,11‐epoxide (EP) ont étéétudiées pendant 2 jours consécutifs chez des enfants épileptiques recevant deux fois par jour une monothérapie par la CBZ, soit sous forme de corn‐primés soit sous forme de suspension. Des fluctuations relativement importantes ont été observées d'un dosage à l'autre à la fois pour la CBZ (moyenne 57%; extrêmes 32 à 100%) et pour l'EP (moyenne 97%; extrêmes 19 à 189%). Cependant les concentrations d'EP étaient généralement beaucoup plus basses, environ 34% des niveaux correspondants de CBZ, et, en termes absolus, les courbes temps/concentration pour l'EP apparaissaient beaucoup moins variables. Une preuve supplémental des grandes variations de la concentration de la CBZ pendant la journée a été fournie par un autre groupe de 30 enfants épileptiques en monothérapie par la CBZ chez qui l'horaire des dosages a étéétabli pour que le pic et les concentrations les plus basses soient atteints pendant la passa‐tion de tests psychomoteurs. Les variations des concentrations salivaires de CBZ chez ces sujets allaient de 4 à 272% (médiane 65%), en excluant deux cas atypiques qui montraient une augmentation 10 fois supérieure à celle attendue. Ces résultats suggèrent qu'il existe chez les enfants un risque d'erreur substantiel dans l' interprétation des concentrations de CBZ à partir d'un seul échantillon, sans prise en considération du moment de la dernière dose. Les implications de ces résultats pour le traitement, l'apparition des effets secondaires et les modifications des fonctions psychomotrices sont discutées. RESUMEN Se han estudiado las concentraciones salivares hor‐arias de carbamazepina (CBZ) y carbamazepina‐10,11‐epoxido (EP) durante dos días consecutivos en un grupo de ninos epilepticos recibiendo monoterapia con CBZ diaria en dos tomas en forma de tableta o jarabe. Se han observado fluctuaciones relativamente grandes de ambos (media 57% rango 32–100%) y EP (media 97%; rango 19–189%) durante un intervalo de dosis. Sin embargo, las concentraciones de EP fueron gen‐eralmente más bajas, aproximádamente el 34% de los niveles correspondientes de CBZ, y en términos absolutos las curvas concentracion‐tiempo para el EP aparecen mucho menos variables. Mayor evidencia que apoya amplias fluctuaciones en la concentración de CBZ durante el día fué proporcionada mediante un grupo adicional de 30 niños epilépticos con monoterapía con CBZ en cuyo momento la dosis fué mani‐pulada para conseguir concentracion máxima durante la aplicación du una bateria de test psicomotores. Los cambios en las concentraciones de CBZ salivares han oscilado entre 4–272% (media 65%), excluyendo dos casos atípicos que mostraron us incremento mayor de 10 veces de la concentrateón alta esperable. Estos resultados sugieren que en niños existe un riesgo sustancial de error en la interpretatión de las concentraciones de CBZ a partir de una muestra única sin con‐siderar el momenta de la última dosis. Se discuten las implicaciones de estos hallazgos para el tratamiento clínico en cuanto a la aparición de efectos secundarios y alteraciones en la función psicomotora. ZUSAMMENFASSUNG An zwei aufeinanderfolgenden Tagen wurden bei einer Gruppe epileptischer Kinder, die zweimal täglich Carbamazepin (CBZ) als Monotherapie in Tabletten‐oder Sirupform erhielten, stündlich die Konzentrationen von CBZ und Carbamazepin‐10,11‐Epoxid (EP) im Speichel bestimmt. Relativ große Fluktuationen wurden sowohl für CBZ (im Mittel 57%, Bereich 32 bis 100%) als auch für EP (im Mittel 97%, Bereich 19 bis 189%) während eines Dosisintervalls gemessen. Die Konzentration von EP war jedoch im Schnitt wes‐entlich niedriger und lag bei 34% der entsprechenden CBZ‐Spiegel. In den Absolutwerten erschienen die Konzentrations‐ Zeit‐ Kurven für EP sehr viel weniger variabel. Ein weiterer Nachweis für die außer‐ordentlich großen Tagesschwankungen der CBZ‐Spiegel ergab sich bei einer weiteren Gruppe von 30 epileptischen Kindern unter Monotherapie mit CBZ, bei denen die Einnahmezeiten so gesteuert wurden, daß höchste und niedrigste Konzentrationen während der Durchführung einer psychomotorischen Testserie erreicht wurden. Die Veränderungen in den Speichel‐konzentrationen von CBZ reichten individuell von 4 bis 272% (im Mittel 65%) mit Ausnahme von 2 atyp‐ischen Fällen, die einen mehr als zehnfach über der Erwartung liegenden Anstieg der Konzentration zeigten. Diese Ergebnisse legen nahe, daß bei Kindern die Beurteilung der CBZ‐Konzentrationen aus Einzel‐bestimmungen ohne Berücksichtigung des Zeitpunktes der letzten Gabe erheblich fehlerhaft sein kann. Die Folgerungen dieser Befunde für klinische Behandlung auch in Hinsicht auf das Auftreten von Nebeneffekten und Veränderungen psychomotorischer Funktionen werden diskutiert.