Double‐Blind Crossover Trial of Progabide Versus Placebo in Severe Epilepsies

Summary: In this double‐blind, two‐period, crossover trial with randomized treatment assignment, progabide (±30 mg/kg/day) and placebo were compared as add‐on to standard therapy in 20 “therapy‐resistant” epileptic patients (11 males, nine females; age range, 7–47 years). The duration of each treatment period was 6 weeks. Crossover was performed gradually over 3–4 days. Twenty‐four patients entered the study: three dropped out for reasons unrelated to progabide effects; one dropped out during the placebo period because of increased seizure frequency. Of the 20 patients who completed the study, 14 had partial, two partial plus secondary generalized, and four generalized seizures. Preexisting antiepileptic treatment consisted of one antiepileptic drug (AED) in three, two AEDs in eight, three AEDs in five, and four AEDs in four patients (mean, 2.5 AEDs/patient). The following parameters were recorded at biweekly intervals: (a) efficacy parameters–total seizure count, counts of each seizure type, and global clinical judgment; (b) safety parameters–adverse drug effects, brief clinical and neurological examinations, and laboratory tests; and (c) plasma concentrations of progabide and of the associated AEDs. Twelve patients were considered to be improved (p < 0.01) with progabide by global clinical judgment compared with two patients improved with placebo. Nine patients of 20 had a 48–100% reduction of total seizure count in the verum period, leading to a significant reduction of total seizure number and of complex partial seizures in the verum period as compared with the placebo period (p < 0.05). Adverse effects were reported or observed in 10 patients during the progabide period and in five patients in the placebo period. The side effects were generally mild and consisted of somnolence in four cases and of tremors, dry mouth, troubles of equilibrium, anorexia, euphoria, depression, and anxiety in individual patients; a 15–20% reduction of the progabide dose was required in two cases only. No treatment‐related alterations in results of laboratory tests were observed. RÉSUMÉ II s'agit d'une étude randomisée, en double‐insu, croisée, progabide contre placebo. Le progabide (±30 mg/kg/jour) et un placebo ont été donnés en addition au traitement standard chez 20 patients épileptiques “résistant au traitement” (11 patients masculins, 9 féminins, âgés de 7 à 47 ans). La durée de chaque période de traitement a été de 6 semaines. Le croise‐ment a été effectué progressivement en 3 ou 4 jours. Vingt quatre patients ont participé a l'étude. Trois ont abandoné pour des raisons indépendantes des effets du progabide, un autre a abandoné pendant la période du placebo en raison d'une augmentation de la frequence des crises. Parmi les 20 patients restants, 14 avaient des crises partielles, 2 avaient des crises par‐tielles et des crises secondairement generalisees, et 4 des crises generalisees. Le traitement anti‐epileptique anterieur consistait en 1 medicament chez 3 patients, 2 chez 8 patients, 3 chez 5 et 4 chez 4 (moyenne 2,5 medicaments par patient). Les parametres suivants ont ete notes a des intervalles de 2 semaines: (a) parametres d'efficacite: nombre total de crises, nombre de chaque type de crise, evaluation clinique globale; (b) parametres de securite: effets secondaires de la drogue, examen clinique et neurologique rapide, exa‐mens de laboratoire; (c) concentrations plasmatiques du progabide et des medicaments anti‐epileptiques as‐socies. Douze patients ont ete considered comme ameliores (p < 0,01) sous progabide selon revaluation clinique globable alors que 2 ont ete ameliores sous placebo. Neuf patients sur 20 ont vu le nombre total de leurs crises reduit de 48 à 100% dans la periode “vraie”, ce qui représente une réduction significative du nombre total de crises et des crises partielles complexes dans la periode “vraie” par comparaison a la periode placebo (p < 0,05). Des effets collatéraux ont été rapportés ou observés chez 10 patients péndant la periode progabide et chez 6 patients péndant la periode placebo. lis étaient généralement discrets. Quatre malades ont signalé de la somnolence. Les autres symptômes étaient variés, chacun signalé seulement par un malade: tremblements, sécheresse de la bouche, troubles de l' équilibre, anorexie, euphorie, dépression et anxiété. Dans deux cas seulement on a du diminuer la dose de progabide de 15 à 20%. Aucune modification des tests de laboratoire liée au traitement n'a été observée. RESUMEN En este ensayo terapeútico randomizado, dobleciego, en dos periodos, se comparan progabide (±30 mg/kg/dia) y placebo añadiéndolos al tratamiento habitual en 20 pacientes epilépticos “resistentes al tratamiento” (11 H, 9 M; rango de edad 7–47 aβos). La duración de cada periodo de tratamiento fué de 6 se‐manas. El “cross‐over” fué realizado gradualmente en 3–4 días. Veinticuatro pacientes fueron inclufdos en el estudio; tres fueron excluidos por razones no rela‐cionadas con los efectos del progabide; uno fué ex‐cluído durante el periodo placebo debido a un incre‐mento en la frecuencia de las crisis. De los 20 pacientes que completaron el estudio, 14 tenían crisis parciales, 2 parciales + secundariamente generali‐zadas y 4 generalizadas. El tratamiento antiepiléptico preexistente consistia de 1 DAE en 3 pacientes, 2 DAE en 8 pacientes, 3 DAE en 5 y 4 DAE en 4 pacientes (media 2.5 DAE/paciente). Los siguientes parámetros fueron recogidos a intervalos bisemanales: (a) parámetros de eficacia: mimero de total de crisis, ńmero de cada tipo de crisis, juicio clínico global; (b) parámetros de seguridad: efectos adversos de las drogas, breve exámen clínico neurológico, estudios de labor‐atorio; (c) concentraciones plasmáticas de progabide y de las DAEs asociadas. En doce pacientes se con‐diseró majoría (p < 0.01) con progabide por juició clínico global comparado con 2 pacientes que mejor‐aron con placebo. Nueve pacientes sobre los 20 tenían una reduccion del 48–100% del ńmero total de crisis en el periodo de principio activo, llegando a una sig‐nificativa reducción del ńmero total de crisis y de crisis parciales complejas en e! periodo de principio activo cuando se compara con el periodo placebo (p < 0.05). Se manifestaron efectos adversos en 10 pacientes durante el periodo con progabide y en 6 pacientes en el periodo con placebo. Los efectos secun‐darios fueron generalmente leves y consistieron de somnolencia en 4 casos y en temblores, boca seca, desequilibrio, anorexia, euforia, depresión y ansiedad en pacientes aislados; solo en 2 casos se requireó una reducción de la dosis de progabide del 15–20%. No se observaron alteraciones de los estudios de laboratorio relacionadas con el tratamiento. ZUSAMMENFASSUNG In dieser Doppelblindstudie mit zweifachem Wechsel bei randomisierter Behandlungszuordnung wurde Progabid (± 30 mg/kg u.Tag) und Placebo als Zusatzbehandlung zur Standardtherapie bei 20 thera‐pieresistenten epileptischen Patienten (II m, 9 w, Al‐tersbereich 7 bis 47 Jahre) verglichen. Jede Behan‐dlungsperiode dauerte 6 Wochen. Der Medikamenten‐austausch wurde schrittweise liber 3 bis 4 Tage vollzogen. Die Studie wurde mit 24 Patienten be‐gonnen; 3 hiervon fielen wegen anderer, nicht im Zu‐sammenhang mit Progabid stehenden Grunden aus. Ein Patient fiel wahrend der Placebophase aufgrund erhohter Anfallsfrequenz aus. Von den 20 Patienten, die die Studie durchliefen, hatten 14 Partial‐anfälle, 2 Partial‐ und sekundär generalisierte Anfälle, 4 gener‐alisierte Anfälle. Die schon vorbestehende antikon‐vulsive Behandlung bestand aus einem Antiepileptikum bei 3, 2 bei 8, 3 bei 5 und 4 bei 4 Patienten (im Mittel 2,5 Antikonvulsiva pro Patient). Die folgenden Parameter wurden in zweiwöchigen Abständen fest‐gehalten: (a) Wirksamkeitsparameter: Gesamtzahl der Anfälle, Zahl jedes einzelnen Anfallstyps, genereller klinischer Eindruck. (b) Sicherheitsparameter: Neben‐wirkungen des Medikaments, orientierende klinische und neurologische Untersuchung, Labortests. (c) Plasmakonzentrationen von Progabid und der glei‐chzeitig gegebenen Antikonvulsiva. 12 Patienten wurden unter Progabid aufgrund des generellen klin‐ischen Eindruckes als gebessert eingestuft (p < 0,01) im Vergleich zu 2 Patienten, die sich unter Placebo besserten. 9 der 20 Patienten hatten eine urn 48 bis 100% erniedrigte Gesamtzahl von Anfallen wahrend der Behandlung mit Progabid, was zu einer signifi‐kanten Reduktion der Gesamtzahl an Anfällen und auch der komplexen Partialanfälle wahrend der Verum‐Periode im Vergleich zur Placeboperiode (p < 0,05) führte. Nebenwirkungen wurden bei 10 Patienten während der Progabidphase und bei 6 Patienten unter Placebo berichtet oder beobachtet. Die Nebenwirkungen waren im allgemeinen geringgradig und bes‐tanden aus Schläfrigkeit in 4 Fällen und aus Tremor, Mundtrockenheit, Gleichgewichtsstörungen, Anorexie, Euphorie, Depression und Ängstlichkeit in in‐dividuellen Fällen. Eine Verminderung der Progabiddosis um 15 bis 20% wurde nur zweimal erforderlich. Die Labortests zeigten keine mit der Behandlung in Beziehung stehenden Veränderungen.