Interactions of the Anticonvulsant Carbamazepine with Adenosine Receptors. 1. Neurochemical Studies

Summary: At therapeutic concentrations the tricyclic anticonvulsant carbamazepine inhibited the binding of the adenosine analogue [ 3 H]L‐N 6 ‐phenyli‐sopropyladenosine ([ 3 H]PIA) to rat brain membranes (K, =46 μM)in vitro. Carbamazepine interacted much less potently with muscarinic cholinergic, ñ‐adrenergic, ‐γ‐aminobutyric acid, or L‐glutamate binding sites. Carbamazepine was of lower potency (K i = 112 μM) as an inhibitor of the binding of the putative A 2 adenosine agonist [ 3 H]5′‐N‐ethylcarboxamidoadenosine. GTP greatly reduced the potencies of purine agonists, but not antagonists, as inhibitors of [ 3 H]PIA. The potency of carbamazepine, like that of the antagonist theophylline, was not reduced by GTP. Studies on the adenosine‐stimulated adenylate cyclase activity in guinea pig brain slices also revealed theophyllinelike activity of carbamazepine. The possible relevance of agonist and antagonist interactions with adenosine receptors to the anticonvulsant action of carbamazepine is discussed. RÉSUMÉ Aux concentrations thérapeutiques la carbamazepine, anticonvulsivant tricyclique, inhibe la liaison de 1'analogue de l'adenosine, le 3 H‐L‐A 6 phenylisopro‐pyladenosine (PIA) aux membranes cerebrales de rat ( K i = 46 μM) in vitro. l'interaction de la carbamazepine est beaucoup moins forte pour les sites de liaison muscanniques cholinergiques, β‐adrenergiques, du GABA ou du L‐glutamate. Le pouvoir inhibiteur de la carbamazepine est moindre ( K i = 112 μM) vis à vis du 3 H‐5′‐ N ‐ethylcarboxamide adenosine, agoniste putatif A 2 adenosine. Le guanosine triphosphate réduit grandement l'efficacité des agonistes de la purine, mais non celle des antagonistes, comme les inhibiteurs de la liaison 3 H‐phenylisopropyladenosine. l'efficacité de la carbamazepine, comme celle de la theophylline, antagoniste, n'est pas diminuée par la guanosine triphosphate. Des études effectuées sur l'activité de l'adenylcyclase activeée par l'adenosine sur des coupes cérébrales de cobaye ont également révélé une activité theophylline like de la carbamazepine. La possibilityé d' un rapport entre des interactions agonistes et antagonistes avec les récepteurs de l'adenosine et l' action anticonvulsivante de la carbamazepine est discutée. RESUMEN Los anticonvulsives tricíclicos, carbamazepina, en concentraciones terapeúticas, inhiben el acoplamiento del anàlogo adenosinico, 3 H‐L‐N 6 ‐fenilisopropiladen‐osina (PIA) en las membranas del cerebro de rata (K i 46 μM)in vitro. L'interactión de la carbamazepina con lugares de acoplamiento muscarínicos coliner‐gicos, β‐adrenérgicos, GABAéegicos o del L‐gluta‐mato fué menos potente. La carbamazepina fué menos potente (K i 112 μ,M) como inhibidor del acoplamiento del putativo agonista de la adenosina A 2 , 3 H‐5′‐N‐etil‐carboxamidoadenosina. El trifosfato de guanosina re‐dujo de modo importante las potencias de los agonistas de la purina, pero no de los antagonistas, como inhib‐idores de la captation de la 3 H‐fenilisopropiladeno‐sina. La potencia de la carbamazepina, como la del antagonista teofilina, no se redujo con el trifosfato de guanosina. Estudios sobre la actividad de la adenilciclasa, estimulada por la adenosina, en rodajas cerebrales del cobaya también revelaron una actividad de la carbamazepina semejante a la teofilina. Se discute la posible relatión entre las interacciones agonistas y antagonistas con los receptores de adenosina y la action anticonvulsiva de la carbamazepina. ZUSAMMENFASSUNG In therapeutischen Konzentrationen inhibiert das tricyclische Antikonvulsivum Carbamazepin in vitrodie Bindung des Adenosinanalogs 'H‐L‐M‐Phenyli‐sopropyladenosin (PIA), an die Membranen des Rat‐tenhirns ( K, = 46 μM ). Die Interaktion des Carbamazepins ist weniger deutlich mit den muscarin chol‐inergen, β‐adrenergen, GABA oder L‐Glutamat Bindungsstellen. Carbamazepin besaβ niedrigere Potenz ( K i AT, = 112 μM) als Inhibitor der Bindung des ver‐meintlichen A 2 Adenosin‐Agonisten 3 H‐S'‐ N ‐Ethyl‐carboxamidoadenosin. Guanosin‐Triphosphat reduziert in groβem Ausmaß die Potenz der Purin‐Agonisten aber nicht der Antagonisten als Inhibitoren der 3 H‐Phenylisopropyladenosin Bindung. Die Potenz des Carbamazepins wie die des Antagonisten Theophyllin wurde durch Guanosin‐Triphosphat nicht reduziert. Untersuchungen der adenosin‐stimulierten Adenylat‐Cyclase Aktivität in Hirnschnitten des Meer‐schweinchens zeigte auch eine Theophyllinähnliche Aktivität des Carbamazepins. Die mögliche Relevanz agonistischer und antagonistischer Interaktionen mit Adenosin Rezeptoren für die antikonvulsive Wirkung des Carbamazepin wird diskutiert.