Value of Mongolian Gerbils in Antiepileptic Drug Evaluation

Summary: In two experiments utilizing 74 animals, we evaluated the use of Mongolian gerbils as a natural model of epilepsy for the long‐term investigation of anticonvulsive drugs. In Experiment 1, we tested the effect of valproic acid (DPA) on seizure susceptibility in five adult females and 38 pups. Adult females showed a marked decrease in seizure frequency during 20 weeks of daily treatment with DPA. However, during the subsequent 20‐week period of daily treatment with saline, this low level of seizures was maintained. In addition, their male sibling cagemates, who were not treated at any time, showed a decline paralleling that of the treated females. All of the pups treated daily with DPA for either 12 or 18 weeks showed a low level of seizures during this period and during a subsequent saline treatment period. During the following period without treatment, seizures increased significantly. In Experiment 2, 26 adult gerbils were treated daily either with AF‐CX 921 XX (amino‐phen‐ylmethylenbenzothiophen), a new antiepileptic drug, or with a similar volume of water. Twelve of these animals were implanted with cortical electrodes for EEG recording and electrical stimulation (ES). Testing for seizures yielded results similar to Experiment 1–i.e., there was a decrease in seizures in both experimental and control gerbils during the treatment period. However, during ES there was a significant increase in seizure threshold and a decrease in afterdischarge duration in experimental gerbils after drug administration but not in controls. Our results indicate that handling gerbils has a powerful inhibitory effect on seizure susceptibility. Habituation to stress‐inducing stimuli is a possible cause of the inhibitory effect. Although gerbils do not provide a good model for long‐term evaluation of drugs, they may be useful in studying drug effects on electrophysiological aspects of seizures and as a model for the study of nonpharmacological control of seizures. RÉSUMÉ Dans deux expérimentations sur 74 animaux nous avons évalué l'emploi de la gerbille de Mongolie comme modèle d'épilepsie pour Investigation à long terme des médicaments anticonvulsifs. Dans la lère série expérimentale nous avons testé l'effet de l'acide valproique (DPA) sur l'aptitude à faire des crises chez 5 femelles adultes et 38 nouveaux‐nés. Chez les femmeles adultes on a observé une nette diminution de la fréquence des crises pendant les 20 semaines de traitement quotidien par le DPA. Cependant, pendant la période consécutive de 20 semaines de traitement quotidien par du sérum physiologique la diminution des crises a persisté. De plus, chez leurs compagnons de cage mâles, non traités, on a observé aussi une diminution des crises parallèle a celle des femelles traitées. Chez tous les nouveaux‐nés traités quotidienne‐ment par DPA pendant 8 ou 12 semaines les crises ont été rares pendant cette période et pendant la période consécutive de traitement par sérum physiologique. Pendant la période suivante, sans aucun traitement, les crises ont augmenté de façon significative. Dans la 2ème série expérimentale, 26 gerbilles adultes ont reçu un traitement quotidien soit par AF‐CX 921 XX (amino‐phenylmethylenbenzothiophène), une nou‐velle drogue anticonvulsive, soit par un volume d'eau équivalent. Douze de ces animaux ont été implantés avec des électrodes corticales pour enregistrement EEG et stimulation électrique (ES). l'analyse des crises a donné des résultats similaires à ceux obtenus dans la lère série, à savior: diminution des crises pendant la période du traitement à la fois chez les sujets soumis à l'expérience et chez les animaux de contrôle. Mais pendant l'ES il y avait chez les animaux de l'expérience, après administration de la drogue, une augmentation significative du seuil critique et un raccour‐cissement de la durée de la post‐décharge que l'on n'observait pas chez les animaux de contrôle. Nos résultats montrent que la manipulation des gerbilles a un puissant effet inhibiteur sur l'aptitude à faire des crises. l'habituation aux stimuli inducteurs de stress pourrait être une cause de cet effet inhibiteur. Bien que les gerbilles ne soient pas un bon modèle pour l'évaluation à long terme des drogues elles peuvent être utiles pour l'étude de 1'effet des drogues sur les aspects électrophysiologiques des crises et servir de modèles pour l'étude du controle non pharmacolo‐gique des crises. RESUMEN En dos experimentos utilizando 74 animales hemos evaluado el uso de los roedores Mongólicos como modelos naturales de epilepsía para la investigación a largo plazo de medicaciones anticonvulsivas. En el Experimento 1, hemos examinado el efecto del ácido valproico (DPA) sobre la susceptibilidad de tener ataques en cinco hembras adultas y en 38 crias. Las hembras adultas mostraron una marcada reducción de la frecuencia de ataques durante 20 semanas de tratamiento diario con DPA. Sin embargo, durante las siguientes 20 semanas de tratamiento diario con salino. se mantuvo este bajo nivel de ataques. Además, los machos familiares que habitaban la misma jaula, nunca tratados, mostraron una reducción que seguia paralelamente a la de las hembras tratadas. Todas las crías tratadas diariamente con DPA durante 12 o 18 semanas mostraron un nivel bajo de ataques durante este periodo y durante el periodo siguiente de tratamiento con salino. Durante el periodo siguiente, sin tratamiento, los ataques aumentaron significativamente. En el Experimento 2, 26 roedores adultos fueron tratados diariamente con AF‐CX 921 XX (aminofenilmetilenben‐zotiofen), una nueva droga anticonvulsiva o con un volumen similar de agua. En doce de estos animales se implantaron electrodos corticales para registros de EEG y estimulación eléctrica (ES). Las observaciones de los ataques dieron resultados semejantes al Experimento 1–es decir, se observó una reducción de los ataques en los roedores experimentales y en los control durante el periodo de tratamiento. Sin embargo, durante la ES se produjo un incremento significativo en el umbral para ataques y una reducción en la duración de la post‐descarga en los roedores experimentales tras la administración de la medicación pero no en los controles. Nuestros resultados indican que el manejo de estos roedores produce un potente efecto inhibidor en la susceptibilidad para los ataques. La habituación a los estímulos productores de stress es una posible causa del efecto inhibidor. A pesar de que los roedores no proporcionan un buen modelo para la evaluación a largo plazo de los medicamentos pueden ser útiles en el estudio de los efectos de las drogas sobre los aspectos electrofisiológicos de los ataques y como modelo para el estudio del control no‐farmacol‐ógico de los ataques. ZUSAMMENFASSUNG In 2 Experimenten mit 74 Tieren bestimmten wir die Bedeutung des mongolischen Gerbils als einem natürlichen Epilepsiemodell für die Langzeituntersuchung antikonvulsiver Medikamente. Im Experiment 1 tes‐teten wir die Wirkung von Valproinsaure (DPA) auf die Anfallsempfänglichkeit bei 5 ausgewachsenen weiblichen und 38 Jungtieren. Ausgewachsene Weibchen zeigten eine deutliche Abnahme der Anfallsfrequenz während der 20 Wochen dauernden taglichen Behandlung mit DPA. Während der sich anschließenden 20 Wochenperiode táglicher Behandlung mit Salzlósung wurde diese niedrige Anfallsfrequenz aufrechterhalten. Die Männchen des gleichen Wurfs, die mit ihnen zusammen im Käfig sich befanden, aber zu keiner Zeit behandelt worden waren, zeigten gleichfalls eine parallel Abnahme der Anfallsfrequenz entsprechend der bei behandelten Weibchen. Alle Jungtiere, die täglich mit DPA entweder für 12 oder 18 Wochen behandelt wurden, zeigten eine niedrigere Anfallsfrequenz während dieser Periode und während der sich anschließenden Salzbehandlung. Es schloß sich eine Periode ohne Behandlung an, während der die Anfallsfrequenz signifikant zunahm. Im Experiment 2 wurden 26 ausgewachsene Gerbils täglich entweder mit AF‐CX 921 XX (Amino‐Phenylmethylenbenzothiophen), einer neuen antiepileptischen Substanz, behandelt oder mit dem gleichen Volumen Wasser. Bei 12 dieser Tiere wurden kortikale Elektroden zur EEG‐Ableitung und elektrischen Stimulation (ES) implantiert. Das Anfallsverhalten entsprach den im Experiment 1 erzielten Ergebnissen, d.h., Anfallsverminderung in der Test‐und Kontrollgruppe der Gerbils während der Behandlung. Während Elektrostimulation jedoch, nahm die Krampfschwelle signifikant zu; die Dauer der Nachentladung nahm in der Testgruppe nach Medikamenten‐anwendung ab, nicht aber bei Kontrollen. Unsere Ergebnisse zeigen. daß das Umgehen mit Gerbils eine deutliche Inhibition der Anfallsempfindlichkeit zur Folge hat. Eine Habituation gegenüber Stress‐induzierenden Stimuli ist ein möglicher Grund der inhibitorischen Wirkung. Obwohl Gerbils kein gutes Modell für die Langzeiterforschung von Medikamenten dar‐stellen, können sie für das Studium medikamentöser Wirkungen auf die elektrophysiologischen Anfallsaspekte nützlich sein und als Modell für das Studium einer nicht pharmakologischen Anfallskontrolle di‐enen.