Pharmacokinetics of Phenylethylmalonamide (PEMA) in Normal Subjects and in Patients Treated with Antiepileptic Drugs

Summary: The pharmacokinetics of phenylethylmalonamide (PEMA), a major metabolite of primidone, were investigated following administration of single oral doses (400 mg) to six normal subjects and six patients receiving chronic treatment with antiepileptic drugs. Peak serum PEMA levels were usually attained within 2–4 h after intake. The oral bioavailability estimated on the basis of the recovery of unchanged drug in the urine of normal subjects was at least 80%. Half‐life values ranged from 17 to 25 h in normal subjects and from 10 to 23 h in the patients. No statistically significant difference in any of the calculated kinetic parameters could be found between the two groups. The data indicate that PEMA is readily absorbed from the gastrointestinal tract and that it is eliminated predominantly unchanged in the urine of man. RÉSUMÉ La pharmacocinétique de la phenylethylmalonamide (PEMA), un métabolite majeur de la primidone, a été explorée après l'administration de doses orales uniques (400 mg) à six sujets normaux et à six patients recevant un traitement antiépileptique chronique. Les pics sériques de la PEMA étaient habituellement atteints entre 2 et 4 heures après l'ingestion. La biodisponibilité orale, appréciée sur la base de lélimination de la drogue inchingée dans l'urine des sujets normaux, était au moins de 80%. Les valeurs de la demivie allaient de 17 à 25 heures chez les sujets normaux et de 10 a 23 heures chez les malades. Aucune différence statistiquement significative n'a pu être trouvée entre les deux groupes pour aucun des paramètres cinétiques calculés. Ces données montrent que la PEMA est facilement absorbée par le tractus gastrointestinal et qu'elle est éliminée essentiellement sous sa forme inchingée dans l'urine de l'homme. RESUMEN En seis sujetos normales y seis pacientes que recibían un tratamiento crónico con drogas antiepilépticas se ha investigado la farmacocinética de la feniletilmalonamida (PEMA), un metabolito mayor de la primidona, tras la ingestión de una dosis oral única de 400 mg. Los niveles máximos séricos de PEMA se alcanzaron entre las 2 y las 4 horas después de la ingestion. La biodisponibilidad oral, calculada en base a la recuperación de la droga sin modificar, en la orina de los sujetos normales, fué de, por lo menos, el 80%. Los valores de su vida media variaron entre 17 y 25 horas en sujetos normales y entre 10 y 23 horas en los enfermos. No se pudieron encontrar diferencias es‐tadísticamente significativas entre los dos grupos en ninguno de los paràmetros cinéticos calculados. Esta informacitón indica que la PEMA se absorve ràpidamente desde el tracto intestinal y que se elimina en la orina humana, preferentemente sin alteración alguna. ZUSAMMENFASSUNG Die Pharmakokinetic von Phenyläthylvalonamid (PEMA), einem Hauptmetaboliten des Primidon wurde an 6 Normalpersonen und 6 Patienten, die unter anti‐epileptischer Dauertherapie standen, jeweils nach einmaliger Gabe von 400 mg, untersucht. Höchste Serumspiegel wurden in der Regel 2 bis 4 Stunden der Einnahme erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit, geschätzt auf der Basis des bei Normalpersonen im Urin unverändert ausgeschiedenen Medikamentes, lag bei mindestens 80%. Die Halbwertszeiten schwankten zwischen 17 und 25 Stunden bei Normalpersonen und zwischen 10 und 23 Stunden bei Patienten. Die Berechnung pharmakokinetischer Parameter ergab bei beiden Gruppen keine statistisch signifikanten Unterschiede. Aufgrund dieser Daten ist anzunehmen, daß PEMA im Gastrointestinaltrakt schnell absorbiert wird und daß es überwiegend in unveränderter Form im Urin ausgeschieden wird.