Comparative Anticonvulsant Activity and Neurotoxicity of Clobazam, Diazepam, Phenobarbital, and Valproate in Mice and Rats

Summary: The 1,5‐benzodiazepine (clobazam), the 1,4‐benzodiazepine (diazepam), and two nonbenzodiazepine antiepileptic drugs (phenobarbital and valproate) were evaluated in mice and rats with a battery of well‐standardized anticonvulsant test procedures. The results obtained indicate that clobazam and valproate exhibit a wider range of experimental anticonvulsant activity than either diazepam or phenobarbital. Except for clobazam by the maximal electroshock seizure (MES) test in rats, clobazam and valproate are effective in nontoxic doses against MES and all four chemically induced seizures (Met‐razol®, bicuculline, picrotoxin, and strychnine). Clobazam is effective by the MES test in rats only in doses that exceed the median minimal toxic dose. Phenobarbital is effective against all of the above tests, but minimal toxic doses must be employed to prevent strychnine seizures. Diazepam, on the other hand, is effective in nontoxic doses against seizures induced by Metrazol, bicuculline, and picrotoxin, but protects animals from maximal electroshock and strychnine seizures only when given in toxic doses. When compared on the basis of protective indices (PI = TD 50 /ED 50 ) calculated from intraperitoneal data, the Pis for clobazam were 1.6 to 13 times higher than those for diazepam. Overall, except for the MES test in rats, the Pis for clobazam were from 1.5 to 44 times higher than those for any of the other three substances. With respect to the MES test in rats, the PI for clobazam was 10.8 times higher than that for diazepam; however, the Pis for phenobarbital and valproate were 3.5 and 4.4 times higher, respectively, than that for clobazam. These data suggest that the spectrum of anticonvulsant activity for the 1,5‐benzodiazepine (clobazam) is superior to that for the 1,4‐benzodiazepine (diazepam). Also, the broad experimental profile of anticonvulsant activity of clobazam agrees well with its reported broad clinical efficacy. RESUMEN Mediante una bateria de test anticonvulsives stan‐darizados aplicados a ratas y ratones se han evaluado las acciones de: 1,5‐benzodiazepina (clobazám), 1,4‐benzodiazepina (diazepán), y dos drogas antiepilépticas no benzodiazepines (fenobarbital y valproato). Los resultados obtenidos indican que el clobazám y el valproato muestran una mas amplia actividad anticonvulsiva experimental que el diazepán o el fenobarbital. Con exception de los resultados del clobazám en la prueba de “máximo ataque por elec‐troshock” (MAE) en ratas, esta medicación y el valproato son eficaces, a dosis no tóxicas, contra las MAE y todas las crisis inducidas quimicamente (metrazol, bicuculina, picrotoxina, y estricnina). El clobazám es eficaz contra las MAE en ratas solamente con dosis que exceden el promedio de dosis tóxicas mínimas. El fenobarbital es eficaz contra todos los tests citados pero deben utilizarse dosis tóxicas mínimas para evitar las crisis por estricnina. Por el contrario, el diazepán, es eficaz, con dosis no tóxicas, contra los ataques inducidos por el metrazol, la bicuculina, y la picrotoxina pero sólo protege al animal contra las MAE y las crisis de estricnina si se ad‐ministra a dosis tóxicas. Cuando los efectos se comparan teniendo en cuenta los indices protectores (PI = TD 50 /ED 5() ), calculados de los datos intraperitoneales , los Pis para el clobazam fueron de 1.6 a 13 veces mas elevados que los del diazepan. En general, con la ex‐cepcion del test de MAE en ratas, los Pis del clobazam resultaron de 1.5 a 44 veces mas elevados que los Pis de las otras sustancias. En lo que respecta al test de MAE en ratas, el PI del clobazam fue 10.8 veces mas alto que el del diazepán; sin embargo, los Pis del fenobarbital y valproato fueron de 3.5 a 4.4 veces más elevados, respectivamente, que los del clobazám. Esta información sugiere que el espectro de la actividad anticonvulsiva de la 1,5‐benzodiazepina (clobazam) es superior a la de la 1,4‐benzodiazepina (diazepán). También se observa que el amplio perfil anticonvulsive experimental del clobazám coincide con su eficacia clínica publicada.