Systemic Interaction Between Valproic Acid and Free Fatty Acids in Rhesus Monkeys

Summary: The interaction between valproic acid (VPA) and free fatty acids (FFA) was investigated at a systemic level in eight rhesus monkeys. Intralipid* emulsion (I.L.) was infused to increase plasma FFA levels. During I.L. treatment, plasma FFA levels were elevated in all cases (12 cases) with increases ranging from 38 to 525% (median, 102%). Valproate free fraction (fp) was elevated in 11 of 12 cases, with increases ranging between 7 and 100% (median, 18%). A positive correlation between the relative increase in FFA and the corresponding increase in fp of VPA was obtained. Intralipid infusion was associated with changes in the systemic clearance of VPA (an increase in five cases and a decrease in seven cases). The intrinsic clearance (Cl int ) of VPA was decreased in 9 of 12 cases with decreases ranging from 13 to 78% (median, 22%). Urinary excretion of valproate glucuronide was decreased in three of four monkeys during I.L. treatment. A significant positive correlation (p < 0.05) between the relative increase in FFA levels and the decrease in Cl in i of VPA were also observed. The mechanism of interaction between VPA and FFA in rhesus monkey is more complex than a simple protein binding displacement and involves at least one metabolic inhibition component such as glucuronidation. RESUME l'intéraction plasmatique entre l'acide valproique (VPA) et les acides gras libres (FFA) a étéétudiée chez 8 singes rhesus. Une émulsion d'intralipid® (I.L.) a été perfusée pour accroître les taux plasmatiques de FFA. Dans tous les cas (12 cas) les taux de FFA ont augmenté pendant le traitement parl'I.L., de l'ordrede 38 à 525% (moyenne 102%). La fraction libre du valproate (fp) s'est élevée dans 11 des 12 cas, augmentation variant entre 7 et 100% (moyenne 18%). Une corrélation positive entre l'élévation relative des FFA et l'au‐gmentation correspondante de la fraction libre de VPA a été observée. La perfusion d'l.L. était associée à des modifications de la clearance plasmatique du valproate (augmentation dans 5 cas, diminution dans 7 cas). La clearance intrinsèque (CI int.) du VPA était diminuée dans 9 des 12 cas avec une diminution variant entre 13 et 78% (moyenne 22%). l'excrétion urinaire du glucurono conjugué du valproate était diminuée chez 3 singes sur 4 pendant le traitement par l'I.L. Une correlation positive significative (p < 0,05) entre l'augmentation relative des taux de FFA et la diminution de la Cl im du VPA a également été observée. Le mécanisme de l'intéraction entre VPA et FFA chez le singe rhesus est plus complexe que celui d'un simple déplacement de liaison protéique et implique au moins une composante d'inhibition métabolique telle que la glucoronoconjugaison. ZUSAMMENFASSUNG Die Interaktion zwischen Valproinsäure (VPA) und freien Fettsäuren (FFA) wurde bei 8 Rhesusaffen systemisch untersucht. Intralipid®‐Emulsion (I.L.) wurde infundiert, urn den Plasmaspiegel der FFA zu erhohen. Während I.L.‐Behandlung waren die FFA‐Spiegel in alien 12 Fällen erhöit; das Ausmaß schwankte zwischen 38 und 525% (Median 102%). Die freie Frak‐tion des Valproat (fp) war in 11 von 12 Fällen erhöht und zwar zwischen 7 und 100% (Median 18%). Es bestand eine positive Korrelation zwischen der rela‐tiven Erhöhung der FFA und der korrespondierenden Erhöhung der fp der VPA. Die I.L.‐Infusion ging einher mit Veränderungen der systemischen Clearance des VPA (Anstieg in 5 Fällen und Abfall in 7 Fällen). Die interne Clearance (Cl int ) des VPA war in 9 von 12 Fällen zwischen 13 und 78% (Median 22%) vermindert. Die Urinausscheidung von glucuronisiertem Valproat war während der I.L.‐Behandlung bei 3 von 4 Tieren herabgesetzt. Es wurde ebenso eine signifikante positive Korrelation (p < 0,05) zwischen dem relativen Anstieg der FFA‐Spiegel und dem Abfall der Cl int des VPA beobachtet. Der Mechanismus der Interaktion zwischen VPA und FFA ist bei Rhesusaffen komplexer als eine einfache Verdrängung aus der Eiweißbindung und erstreckt sich mindestens auf die Inhibition eines Stoffwechselschritts zum Beispiel der Glucuronisierung.