Phenytoin–Valproic Acid Interaction in Rhesus Monkey

Summary: The interaction between phenytoin (PHT) and valproic acid (VPA) was investigated in the rhesus monkey. PHT was given by multiple IV bolus to reach a steady state and then continued while two successive VPA infusions were added. Plasma was assayed for total VPA and PHT as well as free PHT. The addition of VPA produced no change in total PHT levels, a 50% increase in PHT free fraction (increase in free PHT levels), and a decrease in PHT overall elimination rate constant. The increase in free fraction was also documented in a separate in vitro study. The increase in free PHT levels suggested that VPA decreased PHT intrinsic metabolic clearance. This interaction may thus involve a dual mechanism–namely protein binding displacement of PHT and inhibition of PHT metabolism. This mechanism is compatible with other studies showing that VPA is an inhibitor of drug metabolism. RÉSUMÉ L'interaction entre phénytoine (PHT) et acide valproïque (VPA) a étéétudiée chez le singe rhésus. On a administeré PHT par bolus IV multiples afin d'atteindre l'état d'équilibre, puis deux perfusions successives de VPA ont été réalisées. Les taux plasmatiques de VPA total et de PHT totale et libre ont été déterminés. L'addition de VPA ne modifie pas le taux de PHT totale, augmente de 50% le taux de la fraction libre et diminue l'élimination. L'étude de l'augmentation de la fraction libre a été faite “in vitro”. L'augmentation du taux de PHT libre fait suggérer que le VPA diminue la clairance métabolique de PHT. L'interaction observée peut étre due à un double mécanisme: déplacement de la liaison protéique et inhibition du métabolisme de PHT. Ce mécanisme d'action est en accord avec d'autres études montrant que le VPA est un inhibiteur du métabolisme des medicaments. RESUMEN Se investingó la interacción entre la fenitoína (PHT) y el ácido valproico (VPA) en el mono rhesus. Se administeró PHT en múltiples bolos hasta alcanzar un nivel estable, el cual fue mantenido, mientras se añadieron dos infusiones sucesivas de VPA. Se determinaron niveles plasmaticos de VPA y PHT totales, asi como PHT libre. La administración de VPA no produjo cambios en los niveles totales de PHT, pero hizo aumentar en un 50% la fracción libre y disminuyó la constante de tasa de eliminación promediada de PHT. El aumento de la fracción libre también fue documentada en un estudio aparte “in vitro”. El aumento de los niveles de PHT libre sugiere que el VPA disminuye el aclaramiento metabólico intrínseco de la PHT. De este modo, esa interacción puede involucrar un doble mecanismo: desplazamiento de la unión a proteinas y una inhibición del metabolisme de la PHT. Este mecanismo es compatible con otros estudios que han mostrado que el VPA es un inhibidor del metabolismo de fármacos. ZUSAMMENFASSUNG Die Interaktion zwischen Phenytoin (PHT) und Valproinsäure (VPA) wurde beim Rhesusaffen untersucht. Das PHT wurde durch multiplen intravenösen Bolus appliziert um einen steady state zu erreichen und anschließend fortgesetzt während zweier zusätzlicher VPA‐Infusionen. Im Plasma wurden das totale VPA und PHT ebenso wie das freie PHT unter‐sucht. Der Zusatz von VPA rief keine Änderung des Gesamt‐PHT hervor, eine 50% ige Zunahme der freien PHT Fraktion (Zunahme der freien PHT‐Spiegel) und eine Abnahme der gesamten PHT Eliminationskon‐stante. Die Zunahme der freien Fraktion wurde auch in einer getrennten in vitro Studie dokumentiert. Die Zunahme der freien PHT‐Spiegel läßt vermuten, daß VPA die innere PHT‐Clearance vermindert. Damit kann diese Interaktion einen doppelten Mechanismus betreffen: Die Verdrängung des PHT aus der Proteinbindung und die Inhibition des PHT Metabolismus. Diese Vorstellung verträgt sich mit anderen Studien, die zeigen, daß VPA ein Inhibitor des Medikamenten‐stoffwechsels darstellt.