Concentration of Metabolites of Valproic Acid in Plasma of Epileptic Patients

Summary: With the help of synthetic reference substances, five metabolites of valproic acid (VPA) could be quantitated by gas chromatography in the plasma of 26 epileptic patients undergoing chronic therapy with sodium valproate. The products of β‐oxidation, i.e., 2‐en‐VPA, 3‐hydroxy‐VPA, and 3‐keto‐VPA were found to be the major metabolites of VPA in plasma, whereas the intermediates of ω‐oxidation, 4‐hydroxy‐VPA and 5‐hydroxy‐VPA, were present only in markedly lower concentrations. It was thus confirmed that in addition to the excretion of VPA as the glucuronide, β‐oxidation is the preferred metabolic pathway of VPA in man. However, taking the anticonvulsant activity of the metabolites as derived from animal experiments into consideration, none of the metabolites found in human plasma seems to contribute markedly to the therapeutic effect of VPA. Thus, in most patients, VPA seems responsible for more than 90% of the antiepileptic activity during continued medication in man. RÉSUMÉ En utilisant des substances synthétiques de référence, cinq métabolites de l'acid valproïque (VPA) ont pu être déterminés par chromatographie en phase gazeuse chez 26 patients épileptiques soumis à une thérapeutique continue par le valproate de sodium. Les produits de β‐oxydation, 2‐en VPA, 3‐hydroxy‐VPA et 3‐kéto‐VPA, s'avèrent être les métabolites majeurs du VPA dans le plasma alors que les substances intermédiates d'ω‐oxydation, 4‐hydroxy et 5‐hydroxy‐VPA, ne sont présents qu'à de trés faibles concentrations. Ceci confirme que, en plus de l'excrétion du VPA sous forme glucuro‐noconjuguée, la β‐oxydation est la voie métabolique principale chez l'homme. Néanmoins, si l'on considère l'activité antiépileptique des métabolites par rapport à l'expérimentation animate, aucun des métabolites détectés dans le plasma humain ne semble contribuer de façon primordiale à l'effet thérapeutique du VPA. Par conséquent, chez la plupart des malades, le VPA seul parait être à plus de 90% responsable de l'activité antiépileptique observée chez l'homme lors de traitement chronique. RESUMEN Con la ayuda de sustancias sintéticas como referenda, se han podido cuantificar mediante cromatografía de gases, 5 metabolitos de ácido valpróico (VPA) en el plasma de 26 epilépticos sometidos a terapia crónica con valproato sódico. Los productos de la beta‐oxidación, es decir, 2‐en VPA, 3‐hidroxi‐VPA y 3‐ceto VPA se identificaron como los metabolitos mayores del VPA existentes en plasma mientras que los productos intermedios de la omega‐oxidación (4‐hidroxi‐VPA y 5‐hidroxi‐VPA) se detectaron solo con concentraciones muy reducidas. Así pues, se ha confirmado que, además de la excreción del VPA como glucorónido, la beta‐oxidación es la vía metabólica preferida en el hombre. Sin embargo, considerando la actividad de los metabolitos como se deriva de los experimentos animates, ninguno de los que existen en el plasma humano contribuye, de modo importante, al efecto terapeútico del VPA. Así pues, en la mayoría de los enfermos, el VPA parece ser responsable de más del 90% de la actividad antiepiléptica durante el tratamiento continuado en el hombre. ZUSAMMENFASSUNG Mit Hilfe synthetischer Referenzsubstanzen konnten 5 Metaboliten der Valproinsäure (VPA) durch Gas‐chromatographie im Plasma von 26 epileptischen Patienten quantifiziert werden, die chronisch mit Nat‐riumvalproat therapiert wurden. Die Produkte der Beta‐Oxidation (2‐en VPA, 3‐Hydroxy‐VPA und 3‐Keto‐VPA) wurden als Hauptmetabolite des VPA im Plasma gefunden, während die Zwischenprodukte der ω‐Oxidation (4‐Hydroxy‐VPA und 5‐Hydroxy‐VPA) nur in deutlich niedrigerer Konzentration vorkamen. Es wurde also bestätigt, daß zusatzlich zur Ausscheidung des glukuronierten VPA die Beta‐Oxidation den bevorzugten metabolischen Stoffwechselweg des VPA beim Menschen darstellt. Bedenkt man jedoch die antikonvulsive Aktivität der Metaboliten, wie sie im Tierexperiment zu erkennen ist, so scheint keiner der Metaboliten, der im menschlichen Plasma gefunden wurde, wesentlich zur therapeutischen Wirkung des VPA beizutragen. Damit scheint VPA für mehr als 90% der antiepileptischen Aktivität während kontinuierlicher Medikation bei Menschen verantwortlich.