The Development of Tolerance to the Anticonvulsant Effect of Phenobarbital in Mice

Summary: The development of tolerance to the anticonvulsant effect of chronically administered phenobarbital was demonstrated in miee by the maximal electroshock (MES) test. Anticonvulsant activity decreased 50% over a 5 day period. Brain and plasma levels of phenobarbital measured 2 hr after a 25 mg/kg dose of phenobarbital were the same between days 1 and 5, indicating that distributional or pharmacokinetic parameters were not involved. The loss of anticonvulsant activity of phenobarbital is primarily related to the drug's effect to prevent the spread of MES‐induced epileptic neuronal activity. In contrast, the anticonvulsant action of phenobarbital on seizure threshold, as measured by the minimal electroshock seizure threshold (EST) test, and on the spread of epileptic discharge induced by pentylenetetrazol (PTZ), as evaluated by the PTZ infusion test, remained unchanged. RÉSUMÉ Le développement d'une tolérance à Taction anti‐convulsivante du phénobarbital (PB) administré de façon chronique peut être démontre chez la souris par le test de l'électro‐choc maximum (MES). l'activité anti‐convulsivante décroît de 50% sur une période de 5 jours. Les taux plasmatique et cérébral de PB mesurés 2 heures après administration de 25 mg/kg du produit sont les mêmes entre les jours 1 et 5, ce qui indique que les paramètres concernant la distribution, ou la pharmacocinétique ne sont pas impliqués dans le processus de tolérance. La perté d'activité anti‐convulsivante du PB est essentiellement en relation avec la possibilityé du produit à prévenir la propagation de l'activité neuronique épileptique induite par le MES. Au contraire. Taction anti‐convulsivante du PB sur le seuil critique, tel qu'il est mesure par le test de l'électro‐choc minimum, et sur la propagation de la décharge épileptique induite parle pentylénetétrazol, demeure inchingée. RESUMEN Se demostró que la administración crónica de fenobarbital produce un acostumbramiento en su capacidad anticomicial en ratones sometidos a la prueba de electroshock máximo (MES). La actividad anticonvulsivante disminuyó en un 50% en un periodo de 5 días. Los niveles cerebrales y plasmáticos de fenobarbital medidos 2 horas después de la administratión de una dosis de 25 mg/kg de peso no cambiaron entre los días 1 y 5, indicando que los parámetros far‐macocinéticos y de distributión no estaban involu‐crados. La pérdida de capacidad anticomicial del fenobarbital se relaciona, sobre todo, con el efecto del fármaco para prevenir la difusión de actividad neuronal inducida por el MES. Por el contrario, la ac‐ción del fenobarbital en el umbral convulsivante (tal como se mide por medio de la prueba del “mínimo umbral de electroshock inductor de crisis” ‐EST‐) y de la difusión de la descarga epiléptica inducida por el pentilentetrazol (PTZ), usando la prueba de infusión, no se vieron modificadas.