Clonazepam in a Focal‐Motor Monkey Model: Efficacy, Tolerance, Toxicity, Withdrawal, and Management

Summary: Since the clinical data have been equivocal in regard to the effects of clonazepam (CZP) in focal‐motor seizures, an alumina gel monkey model was used to evaluate quantitatively its efficacy with respect to this seizure category. The insolubility of CZP and its short biological half‐life in monkey necessitated its evaluation in the model via constant‐rate intravenous administration in a solution of polyethylene glycol 400 (PEG). Two groups of monkeys were given CZP in PEG (N = 6) or a PEG solution alone as a control compound (N = 5) for 6 weeks; these treatments were bordered at both ends by 3 weeks of treatment with saline only in order to establish a baseline. CZP was administered at a concentration sufficient to achieve a plasma level of 30 ng/ml in drug step I (3 weeks) and at least double that level in drug step II (3 weeks). As a solute for CZP, and when given by itself, PEG was always administered at a concentration of 35%. The results indicate that CZP is effective for focal‐motor seizures and secondarily generalized tonic‐clonic seizures, particularly when its concentration in plasma is higher than 60 ng/ml. Withdrawal seizures were evident on cessation of CZP administration. CZP appears to be a useful broad‐spectrum anticonvulsant when managed carefully. An unexpected finding was the irreversibility of the pharmacological effect of PEG. Cessation of PEG administration significantly reduced seizure frequency in subsequent weeks to a level below the initial baseline level. RÉSUMÉ Les données cliniques étant équivoques en ce qui concerne L';efficacité du clonazépam à L';égard des crises motrices focales, nous avons utilisé le modèle expérimental du singe ayant reçu de la crème d' alumine pour évaluer quanlitativement le problème. L';insolubilité du clomazépam (CZP) et sa brève demi‐vie nous ont obligéà L';administrer par voie intraveineuse, dans une solution de polyethylène glycol 400 (PEG). Deux groupes de singe ont reçu, respectivement, du clonazépam en solution dans le PEG (N = 6) et du PEG seulement à titre de contrôle ( N = 5) pendant 6 semaines précédées et suivies par 3 semaines de contrôle avec injection de sérum physiologique. Le CZP était administré de façon àétablir un taux sérique de 30 ngyml pendant 3 semaines, puis un taux d'au moins 60 ng/ml les 3 semaines suivantes. Le PEG a toujours été utilisé avec une concentration de 35%. Les résultats indiquent que le CZP est efficace envers les crises motrices focales et les crises tonico‐cloniques secondairement généralisées lorsque son taux sérique est supérieur à 60 mg/ml. Les crises réapparaissent lorqu'on interrompt I'administration de CZP. Le CZP semble avoir un large spectre anticonvulsif lorsqu'on L';utilise soigneusement. Une observation inattendue a été la non‐reversibilité de Taction pharmacologique du PEG. L';interruption de L';administration du PEG réduit significativement la fréquence des crises dans les semaines suivantes! RESUMEN Puesto que la información clínica con respecto a los efectos del clonazepán sobre convulsiones focales motoras ha sido equívoca, se ha utilizado el modelo mono‐gel de alumina para détérminar, de modo cuantitativo, su eficacia con respecto a esta categoria de ataques. Debido a la insolubilidad del clonazepán (CZP) y a su breve vida media boilógica en el mono, ha sido necesario utilizar en este modelo la via intravenosa mediante una infusión a ritmo constante de una solución en glicol de polietileno 400 (PEG). Durante seis semanas, precedidas y seguidas de un periodo basal de tres semanas de suero salino, se administró clonazepán en PEG (N = 6) y una solución de PEG (como un compuesto de control; N = 5) a dos grupos de monos, respectivamente. El clonazepán fue administrado con la concentratión necesaria para conseguir niveles plasmáticos de 30 ng/ml en el Step I (3 semanas) de la droga y de, por lo menos, el doble de ese nivel en el Step II (3 semanas). El PEG siempre se inyectó en concentra‐ciones del 35% ya fuera como disolvente del CPZ o como compuesto independiente. Los resultados indican que el CZP es eficaz en los casos de ataques tómico‐ clónicos secundariamente generalizados, particularmente si se alcanzan niveles plasmæticos de 60 ng/ml. Los ataques por interruptión (Withdrawal) del CZP fueron evidentes. Esta medicación parece ser un anticonvulsive de amplio espectro si se maneja con cuidado. La irreversibilidad del efecto farmacológico del PEG fue un hallazgo inesperado. La interrupción de la administratión de PEG redujo significativamente la frecuencia de los ataques en las semanas subsiguientes alcanzando niveles inferiores a la linea de base inicial.