Flow‐Dependent Salivary Primidone Levels in Epileptic Children

Summary: In 36 epileptic children treated with primidone alone or in combination with additional anticonvulsants, salivary drug levels were compared in resting (I) and in flow‐stimulated (II) saliva and were related to the corresponding serum levels. Primidone levels in saliva I and saliva II were highly correlated ( r = 0.97) but were significantly ( p < 0.001) lower in saliva II; the mean difference was ‐38%. Serum primidone levels were highly correlated to salivary primidone levels both in saliva I ( r = 0.92) and in saliva II ( r = 0.91). A significant negative correlation could be established between the salivary flow rate and the saliva/serum ratio of primidone, especially in saliva I ( r = 0.61; p < 0.001). The mean saliva I/serum ratio was 1.15, reflecting drug accumulation in resting saliva. The reason primidone accumulates remains unclear. When salivary flow was stimulated, the mean saliva/serum ratio decreased to 0.7, indicating the development of a drug concentration slope from blood to saliva. This is explained by the limited permeation of the drug through cellular membranes due to its rather low lipid solubility. From the data it can be concluded that saliva is suitable for monitoring primidone levels provided the conditions of sample collection are standardized. RÉSUMÉ Chez 36 enfants épileptiques traités par la primidone suele ou associee àĎautres antiépileptiques, on a compareé le taux du médicament dans la salive sécrétée au repos (I), dans la salive à sécrétion stimulée (II), et dans le sérum. Les taux de primidone dans les salives I et II sont hautement correllés ( r = 0.97), mais sont significativement plus bas ( p < 0.001) dans la salive II, la différence moyenne étant de ‐38%. Le taux de primidone dans le sérum est hautement correllé avec les taux dans les salives I ( r = 0.92) et II ( r = 0.91). Une correlation négative significative peut être établie entre le taux du flux salivaire et le rapport salive/sérum de la primidone, principalement dans la salive I ( r = 0.61; p < 0.001). Le rapport moyen salive I/ serum est de 1.15 traduisant Ľaccumulation du médicament dans la salive de repos. Quand la sécrétion salivaire est stimulée, la moyenne du rapport salive/ serum décroit jusqu'à 0.7, traduisant le développement Ďun abaissement de la concentration du médicament du sang vers la salive. Ceci s'explique par la perméabilité limitée du produit à travers les membranes cellulaires du fait Ďune liposolubilité relativement faible. Ces résultats permettent de conclure que Ľ on peut surveiller correctement les taux de primidone dans la salive, dans la mesure oú les conditions de prélèvement sont standardisées. RESUMEN Se han determinado y comparado los niveles salivares de drogas anticonvulsivas obtenido en flujo salivar de reposo (I) y en flujo estimulado (II), relacionándolos con los niveles séricos correspondientes, en 36 niños epilépticos tratados solo con primidona o en combinación con anticonvulsivos asociados. Los niveles de primidona en saliva I y en saliva II se correlacionaron muy bien ( r = 0.97), pero dieron cifras significativamente mas bajas ( p < 0.001) en la saliva II, siendo la diferencia media de ‐38%. Los niveles séricos de primidona mostraron una alta correlación con sus niveles salivares en ambas salivas (saliva I, r = 0.92 y saliva II, r = 0.91). Se pudo es‐tahlecer una correlación negativa significativa entre el grado del flujo y la relación saliva/suero de la primidona y, en especial, en la saliva I ( r = 0.61; p < 0.001). La relación media saliva I/suero fue de 1.15 lo que refleja un acúmulo en la saliva de reposo. La razón por la que la saliva se acumula permanece, hasta la fecha, sin aclarar. Cuando se estimuló el flujo salivar la relación media saliva/flujo descendió a 0.7, lo que indica la existencia del desarrollo de un drenaje de la concentrateón de la droga desde la sangre a la saliva. Esto puede explicarse por una permeabilidad limitada de la droga a través de las membranas celulares debida a su, relativamente baja, solubilidad lipídica. De esta informatión se saca la consecuencia de que la saliva es un medio válido para la monitonzación de los niveles de primidona, con la condición de que se uniformice la recogida de muestras. ZUSAMMENFASSUNG Bei 36 epileptischen Kindern unter Behandlung mit Primidon allein oder in Kombination mit weiteren Antikonvulsiva wurden die Primidonspiegel im Speichel vor (I) und während (II) einer Stimulierung der Speichelsekretion miteinander verglichen und zu den jeweiligen Serumspiegeln in Beziehung gesetzt. Es fand sich eine enge Korrelation zwischen den Primidonspiegeln in Speichel I und Speichel II ( r = 0.97); die Spiegel im stimulierten Speichel lagen signifikant ( p < 0.001), im Mittel urn 38%, unter den Werten im nichtstimulierten Speichel. Die Primidonspiegel im Serum waren eng mit den Speichelspiegeln korreliert und zwar sowohl in nichtstimuliertem ( r = 0.92) als auch in stimuliertem ( r = 0.91) Speichel. Es bestand eine signifikante negative Korrelation zwischen der Sekretionsrate des Speichels und dem Speichel/Serum‐Quotienten fur Primidon, be‐sonders im nichtstimulierten Speichel ( r = 0.61; p < 0.001). Der mittlere Speichel I/Serum‐Quotient betrug 1.15; dies weist auf eine Akkumutation von Primidon hin, deren Ursache bisher unklar ist. Nach Stimulation der Speichelsekretion sank der Speichel/Serum‐Quotient auf ím Mittel 0.7 ab; bei erhÖhter Sekretionsrate entwickelt sich demnach ein Konzentrationsgefälle zwischen Blut und Speichel. Dies beruht wahrscheinlich auf einer limitierten Membranpermeabilität infolge einer relativ geringen Lipidlöslichkeit des Primidons. Die Ergebnisse zeigen, daSZ der Speichel nur dann zur Überwachung von Primidonspiegeln geeignet ist, wenn die Probengewinnung unter standardisierten Bedingungen erfolgt.