The Influence of Cannabidiol and Δ 9 ‐Tetrahydrocannabinol on Cobalt Epilepsy in Rats

Summary: The mechanisms of the anticonvulsant activity of cannabidiol (CBD) and the central excitation of Δ 9 ‐tetrahydrocannabinol (Δ 9 ‐THC) were investigated electrophysiologically with conscious, unrestrained cobalt epileptic rats. The well‐known antiepileptics, trimethadione (TMO), ethosuximide (ESM), and phenytoin (PHT), were included as reference drugs. Direct measurements were made of spontaneously firing, epileptic potentials from a primary focus on the parietal cortex and convulsions were monitored visually. ESM and TMO decreased the frequency of focal potentials, but PHT and CBD exerted no such effect. Although CBD did not suppress the focal abnormality, it did abolish jaw and limb clonus; in contrast, Δ 9 ‐THC markedly increased the frequency of focal potentials, evoked generalized bursts of polyspikes, and produced frank convulsions. 11‐OH‐Δ 9 ‐THC, the major metabolite of Δ 9 ‐THC, displayed only one of the excitatory properties of the parent compound: production of bursts of polyspikes. In contrast to Δ 9 ‐THC and its 11‐OH metabolite, CBD, even in very high doses, did not induce any excitatory effects or convulsions. The present study provides the first evidence that CBD exerts anticonvulsant activity against the motor manifestations of a focal epilepsy, and that the mechanism of the effect may involve a depression of seizure generation or spread in the CNS. RÉSUMÉ Une étude électrophysiologique des mécanismes de Ľactivité anticonvulsivante du cannabidiol (CBD) et de Ľeffet Ďexcitation centrale du delta 9‐tetrahydrocannabinal (Δ 9 ‐THC) a ete effectuee chez des rats conscients et non maintenus presentant une epilepsie au cobalt. Des antiepileptiques, bien connus comme la triméthadione (TMO), Ľéthosuccimide (ESM), et la phénytoine (PHT), ont eaté utilisés comme drogues de référence. Les décharges spontanées de potentiels épileptiques au niveau Ďun foyer primaire du cortex pariétal ont été enregistrées directement et les convulsions ont été contrôlées de visu. ĽESM et la TMO diminuent la fréquence des potentials focaux alors que la PHT et CBD n'ont pas cet effet. Bien que le CBD ne supprime pas les anomalies focales, il fait disparaître les clonies des mâchoires et des membres; àĽinverse le Δ 9 ‐THC augmente nettement la fréquence des potentiels focaux, entraine Ľapparition de decharges généralisées de polypointes, et est àĽorigine de convulsions. Le 11‐OH‐Δ 9 ‐THC, principal métabolite du Δ 9 ‐THC, est àĽorigine de Ľune seule des proprieatés excitatrices de la drogue: la production de décharges de polypointes. A Ľinverse du Δ 9 ‐THC et de son métabolite 11‐OH, le CBD, même a trés hautes doses, n entraine aucun effet excitateur, ni aucune convulsion. Cette étude apporte pour la première fois la preuve que le CBD exerce une activité anticonvulsivante àĽ encontre des manifestations motrices Ďune épilepsie focale, et que le mécanisme de cet effet peut concenter une dépression de la génèse ou de la propagation de la crise dans le système nerveux central. RESUMEN En ratas libres y conscientes convertidas en epilépticas mediante cobalto, se han investigado elec‐trofisiológicamente los mecanismos de la actividad anticonvulsiva del cannabidiol (CBD) y la excitación central del Δ 9 ‐tetrahydrocannabinol. Como referenda se han incluido las bien conocidas drogas antiepilépticas trimetadiona (TMO), etosuximida (ESM), y fenitoina (PHT). Se realizaron medidas directas de las descargas espontáneas y los potenciales epilépticos del foco primario en la corteza parietal. Las convulsiones se monitorizaron visualmente. La ESM y la TMO re‐dujeron la frecuencia de los potenciales focales y la PHT y el CBD no ejercieron tal efecto. A pesar de que el CBD no suprimió la anormalidad focal, eliminó el clonus mandibular y de las extremidades; contrariamente, el Δ 9 ‐THC aumentó marcadamente la frecuencia de los potenciales focales, de los brotes evocados generalizados de polipuntas y produjo francas convulsiones. El II‐OH‐Δ 9 ‐THC, el mayor metabolito del Δ 9 ‐THC, solo mostró una de las propiedades excitatorias del compuesto de origen: la productión de los brotes de polipuntas. En contraste con el Δ 9 ‐THC y su II‐OH metabolito, el CBD incluso a muy elevadas dosis, no indujo ningún efecto excitatorio ni convulsiones. Este estudio proporciona la primera evidencia de que el CBD ejerce una actividad anticonvulsiva contra las manifestaciones motoras de la epilepsia focal y que el mecanismo de este efecto puede incluir una depresión de la generateón o propagateón de las descargas en el SNC. ZUSAMMENFASSUNG Die Mechanismen der antikonvulsiven Wirkung des Cannabidiols (CBD) und die zentrale Reizung durch Delta‐9‐Tetrahydrocannabinols (Delta‐9‐THC) wurden elektrophysiologisch bei bewuBtseinsklaren, frei sich bewegenden, durch Kobalt epileptisch gemachten Ratten untersucht. Die wohlbekannten Antiepileptika Trimethadion (TMO), Ethosuximid (ESM), und Phenytoin (PHT) wurden als Referenzdrogen mituntersucht. Direkte Messungen der spontan auftretenden epileptischen Potentíale eines primären Fokus im parietalen Cortex wurden durchgeführt und die Krämpfe auf einem Monitor aufgezeichnet. Die Frequenz der fokalen Potentiale wurden durch ESM und TMO vermindert, nicht aber durch PHT und CBD. Obwohl CBD die fokalen Besonderheiten nicht unter‐driickte, ließ es Kloni der Kiefer und der Glieder ver‐schwinden. Im Gegensatz hierzu vermehrte Delta‐9‐THC deutlich die Frequenz der fokalen Potentiale, rief generalisierte Ausbrüche von Poly‐spikes hervor und verursachte Krämpfe. 11‐Hydroxy‐Delta‐9‐THC, der Hauptmetabolit des Delta‐9‐THC zeigte nur eine der excitatorischen Eigenschaften der Muttersubstanz: Die Auslösung von Ausbrüchen von Poly‐spikes. Im Gegensatz zu Delta‐9‐THC und seinem 11‐Hydroxy‐Metaboliten induzierte das CBD sogar in sehr hohen Dosen keinerlei Reizerscheinungen oder Krämpfe. Die gegenwärtige Untersuchung liefert den ersten Hinweis, daß CBD eine antikonvulsive Wirkung gegen die motorische Manifestation der fokalen Epilepsie besitzt und daß der Wirkungsmechanismus eine Verminderung der Krampfentladung oder ihrer Ausbreitung im ZNS beeinflusst.