Experimental Anticonvulsant Cinromide in Monkey Model: Preliminary Efficacy

Summary: Cinromide (3 bromo‐N‐ethylcinnamamide), an experimental anticonvulsant (Burroughs‐Wellcome Pharmaceutical Co.), was given a preliminary evaluation in our alumina‐gel monkey model. The parent drug has a biological half‐life in monkey of 1–2 hr and its active metabolite, 3‐bromocinnamide, a half‐life of 4–6 hr. In phase 1, 6 chronically epileptic monkeys, with focal motor and secondarily generalized tonic‐clonic seizures, received the drug in a vehicle of 65% polyethylene glycol 400 (PEG) by constant‐rate intravenous infusion followed by baseline days of saline only and PEG only. Three different concentrations of Cinromide (12, 24, and 36 mg/ml/hr) were administered, respectively, to achieve mean steady state plasma levels of approximately 5, 10, and 20 μg/ml of the metabolite (0.5 to 5.0 μg/ml of the parent drug). In phase 2, Cinromide was administered for 7 days at the middle concentration to all monkeys. Baseline periods similar to those of phase 1 were used as controls. The data tentatively suggest that Cinromide is efficacious in the monkey model at a plasma concentration range of 7–14 μg/ml of the metabolite. With the exception of one animal, no secondarily generalized seizures were exhibited during drug administration (but were evident in the baseline periods), and EEG bursting decreased significantly in several monkeys. Minimal side effects were manifested at these plasma levels but withdrawal seizures were evinced with cessation of the drug. Further evaluation of Cinromide by gastric administration in our animal model is planned. RÉSUMÉ Le cinromide (3 bromo‐N‐ethylcinnamamide), anticonvulsivant expérimental proposé par Burroughs‐Wellcome Pharmaceutical Co. a été utilisé pour une évaluation préliminaire de ses effets chez des singes préparés au gel Ďalumine. Le produit a une demi‐vie de une à 2 heures chez le singe et son métabolite actif (3‐Bromocinnamide) a une demi‐vie de 4 à 6 heures. Dans une première phase, 6 singes présentant une épilepsie chronique avec crises focales motrices et crises tonico‐cloniques secondairement généralisées, ont reçu le cinromide en perfusion intraveineuse á débit constant dans un solvant contenant 65% de polyethylène glycol 400 (PEG). Ces perfusions de cinromide étaient suivies de quelques journées durant lesquelles, à titre de contrôle, n'étaient administerées que des perfusions de sérum physiologique ou de PEG. Le cinromide était administeréà des concentrations de 12, de 24, ou de 36 mg/ml/heure, de faĉon à obténir un taux plasmatique constant Ďapproxima‐tivement 5, 10, et 20 μg/ml du métabolite actif (0.5 à 5 μg/ml du produit). Dans une seconde phase le cinromide a été administeré a tous les singes pendant sept jours, à la concentration moyenne; des périodes de contrôle comparables à celles de la phase 1 ont été ensuíte effectuées. Les données recueillies suggèrent que le cinromide est efficace chez les animaux à une concentration plasmatique de Ľordre de 7 à 14 μg/ml de son métabolite actif. A une seule exception près, aucun animal n'a présenté de crise secondairement généralisée pendant les perfusions de cinromide alors que ces crises étaient présentes pendant les périodes de contrôle. Les paroxysmes EEG ont diminué de façon significative chez plusieurs singes. Des effets secondaires minimes ont été observés a ces taux plasmatiques mais des crises de sevrage se sont produites après arrêt du traitement. Ďautres essais sont prévus en administrant cette fois le produit par voie gastrique. RESUMEN Se ha realizado una evaluateón preliminar de un anticonvulsivante experimental, la cinromida (3 bromo‐N‐etilcinamida) de la Compañia Farmaceútica Burroughs‐Wellcome, utilizando nuestro modelo de gel de alumina en el mono. La droga básica, en el mono, tiene una vida‐media boiloagica de 1 a 2 horas y su metabolito activo (3‐bromocinamida) de 4 a 6 horas. En la fase 1, la droga, vehiculizada en glicol de polietileno 400 (PEG) al 65%, fué administrada en infuseón intravenosa a ritmo constante alternándola en los días basales con solo suero salino o con solo glicol. Se inyectó a 6 monos epilépticos crónicos con criasis motoras focales y crísis tónico‐clónicas generalizadas secundariamente. Se utilizaron tres concentraciones diferentes de cinromida (12, 24, 36 mg/ml/hora) para respectivamente alzanzar niveles plasmáticos medios estáticos de 5, 10, y 20 μg/ml del metabolito (de 0.5 a 5.0 μg/ml de la droga básica). En la fase 2, la cinromida se administeró en la concentrateón media durante 7 dias a todos los monos. Los periodos basales, similares a los de la fase 1, se utilizaron como controles. Estos hallazgos sugieren que la cinromida es eficaz en el modelo del mono y con una concentrateón plasmática del metabolito que oscile entre 7 y 14 μg/ml. Con la exceptión de un animal no se observaron convulsiones secundariamente generalizadas durante la administratión de la droga, (pero fueron evidentes en los periodos basales), y los brotes en el EEG se redujeron significativamente en varios monos. Se apreciaron sígnos mianimos de intolerancia con los niveles plasmáticos citados, pero convulsiones por deprivatión aparecieron al cesar la droga. Se planea una evaluación adicional de la cinromida administrada por via gástrica a nuestro modelo animal. ZUSAMMENFASSUNG Cinromid (3 Brom‐N‐Äthylcinnamamid), ein experimentelles Antikonvulsivum (Burroughs‐Wellcome Pharmaceutical Co.) wurde einer ersten Prüfung am Aluminium‐Gel‐Modell des Affen unterzogen. Die Droge hat eine biologische Halbwertzeit beim Affen von 1–2 Stunden, ihre aktiven Metaboliten (3‐Bromcinnamid) von 4–6 Stunden. In Phase 1 erhielten 6 chronisch epileptische Affen mit fokalmotorischen und sekundär generalisierten tonischklonischen Krämpfen die Droge in einer Lösung von 65% Polyäthylenglycol 400 (PEG) bei konstanter Infusionsgeschwindigkeit intravenos verabfolgt, nachdem während der vorherigen Tage nur Salzlösung und PEG gegeben worden war. 3 verschiedene Konzentrationen von Cinromid (12, 24, 36 mg/ml/Std.) wurden verwendet, um einen mittleren Steady‐state‐Plasmaspiegel von etwa 5, 10, und 20 μg/ml des Metaboliten (0.5‐5.0 μ/ml der Ausgangsdroge) zu erreichen. In Phase 2 wurde Cinromid 7 Tage lang alien Affen in mittlerer Konzentration gegeben. Standardisierte Vorperioden ähnlich der Phase 1 wurden als Kontrollen benutzt. Die Ergebnisse lassen vermuten, daß Cinromid im Affenmodell wirkungsvoll ist bei einer Plasmakonzentration zwischen 7 und 14 μg/ml der Metabolite. Mit Ausnahme eines Tieres wurden keine sekundär generalisierten Krämpfe während der Anwendung der Droge beobachtet, die in den standardisierten Vorperioden zu sehen waren. Die Ausbnüche im EEG verminderten sich signifikant bei verschiedenen Affen. Minimale Nebenwirkungen wurden bei diesen Plasmaspiegeln beobachtet, Entzugskrämpfe wurden bei Absetzen der Droge deutlich. Eine weitere Prüfung des Cinromids bei oraler Verabfolgung im Tiermodell ist geplant.