Short Communication Carbamazepine Revisited in a Monkey Model

Summary: In a previous study on carbamazepine (Lockard et al., 1974), the problem of its low bioavailability in solid form and its short half‐life in monkey were addressed. The present research was designed to evaluate carbamazepine under constant‐rate intravenous infusion in our alumina‐gel monkey model. Since carbamazepine is insoluble in an aqueous solution, polyethylene glycol 400 was used as the vehicle for administration of this drug to a group of 8 epileptic monkeys. The attenuation of seizures by carbamazepine was not statistically significant since the serum levels of carbamazepine after enzyme induction were less than 2.0 μ g/ml. This study (a) illustrates that some problems in drug evaluation may be insoluble with our present technology even though we are cognizant of them; (b) makes explicit the fact that the efficacy of carbamazepine is a function of adequate serum levels; (c) demonstrates endogenous oscillations of carbamazepine serum concentrations; and (d) reports simultaneous serum levels of carbamazepine and its 10–11 epoxide in the monkey model. RÉSUMÉ Dans un précédent travail des auteurs sur la carbamazépine (1974), le problème de la biodisponibilité de la forme solide et de la courte demi‐vie chez le singe a été aborde. La presente etude a été réalisée pour évaluer l'effet de la carbamazépine à taux constant par injection intraveineuse chez le singe rendu épileptique par implantation de gel d'alumine. La carbamazépine étant insoluble dans l'eau, le propylène glycol 400 a été utilisé comme solvant pour son administration a huit singes epileptiques. L'attenuation des crises par la carbamazepine n'a pas été statistiquement significative puisque le taux serique de carbamazepine aprfes induction enzyma‐tique était inferieur à 2 μg /ml. Ce travail (a) montre qu'il subsiste avec notre methodologie actuelle, quelques problèmes non rdsolus en ce qui concerne l'évaluation d'un médicament, mème si nous les connaissons: (b) explique que Ľefficacité de la carbamazépine depend de taux sériques adequat; (c) demontre les oscillations endogenes de concentrations seriques de carbamazepine; et (d) rapporte chez le singe les taux sériques simultanes de carbamazépine et du derive 10–11 epoxyde. RESUMEN En un estudio previo sobre la carbamazepina realizado por estos autores (1974) se enfocaron los problemas de su biodisponibilidad y vida media si se administraba en forma sólida a monos. La presente investigación ha sido disenada para valorar la carbamazepina bajo ritmo constante, en infusidn intravenosa, administrada a un modelo de mono pre‐parado con gel de alumina. Puesto que la carbamazepina es insoluble en agua, se ha utilizado el glicol de polietileno 400 como vehiculo para la ad‐ministración de esta droga a un grupo de 8 monos epilepticos. La atenuación de los ataques no fué estadisticamente significativa puesto que los niveles séricos de carbamazepina, después de la inducción enzimatica, fueron menores de 2.0 μg/ml. Este estudio (a) demuestra que algunos problemas de la evaluación de drogas pueden ser insolubles con la tecnologia actual incluso siendo conscientes de su existencia; (b) expone el hecho de que la eficacia de la carbamazepina es función de niveles séricos adecuados; (c) revela oscilaciones endógenas de las concentraciones sericas de carbamazepina; y (d) informa sobre los niveles simultáneos de carbamazepina y su 10–11 epóxido en el modelo del mono. ZUSAMMENFASSUNG Eine frühere Studie der gleichen Autoren über Car‐bamazepin (1974) beschäftigte sich mit seiner niedri‐gen Bioverfügbarkeit in fester Form und seiner kurzen Halbwertzeit beim Affen. In der vorliegenden Studie wird das Carbamazepin unter konstanter intravenöser Infusion im Affenmodell gepruft (fokale Schädigung durch Aluminium‐Gel). Da Carbamazepin in wassriger Lösung unloslich ist, wurde Polyäthylen‐Glycol 400 als Vehikel bei einer Gruppe von 8 epileptischen Affen gepruft. Die Verminderung der Krampfe durch Carbamazepin war statistisch nicht signifikant, da die Serumspiegel des Carbamazepin nach Enzyminduk‐tion unter 2.0 μg/ml lagen. Carbamazepin induzierte sowohl seinen eigenen Metabolismus als auch den seines 10–11 Epoxyds (Messung durch Massenspek‐trometrie). Ebenso fanden sich tagliche Schwan‐kungen des Carbamazepinblutspiegels. Diese Unter‐suchung zeigt (a), daβ einige Probleme der Beurteilung von Medikamenten mit dem gegenwartigen technis‐chen Rustzeug unlosbar zu sein scheinen, obwohl wir sie wohl erkennen; (b) wird deutlich, daß die Wirksamkeit des Carbamazepin an einen adäquaten Serumspiegel gebunden ist; (c) zeigen sich endogene Schwankungen der Carbamazepinserumkonzen‐tration; (d) wird gleichzeitig über Serumspiegel des Carbamazepin und seines 10–11 Epoxyds am Affenmodell berichtet.