Pharmacological Interactions of Mesuximide with Phenobarbital and Phenytoin in Hospitalized Epileptic Patients

Summary: In order to study the pharmacological interactions of the anticonvulsant drugs mesuximide (MSM), phenobarbital (PB), and phenytoin (PHT), serum concentrations of N‐desmethyl‐mesuximide (N‐DESM‐MSM, the main metabolite of‐MSM), PB, and PHT were determined in 94 hospitalized patients suffering from petit mal epilepsy. When MSM was administered to patients on stable PB or primidone therapy, the mean concentrations of PB increased by statistically significant amounts of 38 and 40%, respectively. Similarly, the additional, administration of MSM caused the mean concentration of PHT to rise by 78%. The data also indicate that patients with PB and/or PHT comedica‐tion have higher N‐DESM‐MSM serum concentrations than patients without comedication. The pharmacological reasons for these interactions are discussed. These studies demonstrate that the disturbing side effects of MSM are often due to the co‐medication. A carefully planned therapeutical dose procedure with regular serum level determinations is proposed to avoid or at least reduce the adverse effects of MSM. RÉSUMÉ Pour étudier les interactions pharmacologiques des médicaments antiépileptiques, mesuximide (MSM), phénobarbital (PB) et phénytoïne (PHT), les concentrations sériques de la N‐desmethyl‐mesuximide (N‐DESM‐MSM), principal métabolite de la MSM, du PB et de la PHT ont été détérminées chez 94 patients hospitalisés presentant une épilepsie petit‐mal. Lorsque la MSM est administrée à des patients soumis à un traitement stable par PB ou primidone, les concentrations moyennes de PB augmentent significativemen t, respectivement de 38 et 40%. Dans les memes conditions, l'addition de MSM entraine une augmentation de la concentration moyenne de PHT de l'ordre de 78%. Ces resultats montrent ainsi que les patients recevant un traitement associd de PB et/ou PHT présentent une concentration sérique plus élevée de N‐DESM‐MSM que ceux ne recevant pas ce traitement associl. Les causes pharmacologiques de ces interactions sont discutees. Cette etude montre que les effets secondares fächeux de la MSM sont souvent dus au traitement associg. Une méthode d'adaptation soigneuse des doses thérapeutiques par détermination régulière des taux sanguins est proposee afin d'eviter ou au moins de reduire les effets adverses de la MSM. RESUMEN En 94 enfermos hospitalizados que surfían epilepsía tipo petit mal y con el fin de estudiar las inter‐acciones farmacológicas de los anticonvulsivantes mesuximida (MSM), fenobarbital (PB), y fenitoina (PHT), se han determinado las concentraciones sericas de la N‐desmetil‐mesuximida (N‐DESM MSM), el principal metabolito de la MSM, del PB y de la PHT. Cuando la MSM fue administrada a enfermos en terapia estable de fenobarbital o primi‐dona se observ6 un incremento estadisticamente significative), en un 38 y un 40%, respectivamente, de las concentraciones de PB. De modo semejante la administración adicional de MSM produjo una elevatión de un 78% de las concentraciones medias de PHT. Esta información tambien indica que los pacientes en co‐medicación PB y/o PHT tienen concentraciones sérica de N‐DESM‐MSM más elevadas que los enfermos sin co‐medicación. Se discuten las razones farmacolbgicas que regulan estas interac‐ciones. Estos estudios demuestran que los desagrad‐ables efectos colaterales de la MSM son, frecuente‐mente, debidos a la co‐medicación. Para evitar o, por lo menos, atenuar, los efectos adversos de la MSM se propone un procedimiento terapeutico cuidadosamente planeado con determinaciones de los niveles sericos realizadas de modo regular. ZUSAMMENFASSUNG Um die pharmakologischen Wechselwirkungen der antikonvulsiven Medikamente Mesuximid (MSM), Phenobarbital (PB), und Phenytoin (PHT) zu unter‐suchen, wurden Serumkonzentrationen von N‐Desmethyl‐Mesuximid (N‐DESM‐MSM, dem Haupt‐metaboliten von MSM) sowie von PB und PHT bei 94 stationar aufgenommenen Patienten, welche an Petit Mal Epilepsie litten, bestimmt. Wenn MSM bei Patienten mit stabiler PB‐ oder Primidon‐Therapie aufgebaut wurde, stieg die PB‐Konzentration im Mit‐tel statistisch signifikant um 38 bzw. 40% an. Analog verursachte zusatzliche MSM‐Gabe einen Anstieg der mittleren PHT‐Konzentration von 78%. Die Daten zeigen auch, daβ Patienten mit PB und/oder PHT ho‐here N‐DESM‐MSM‐Serumkonzentrationen haben als Patienten ohne Komedikation. Die pharmakologischen Gründe für diese Interaktionen werden diskutiert. Die Untersuchungen zeigen, daβ die störendeil Neben‐wirkungen von MSM oft durch die Komedikation be‐dingt sind. Ein sorgfältig geplantes Vorgehen bei der Einstellung auf MSM, begleitet von regelmäβigen Serumspiegel‐Bestimmungen, wird vorgeschlagen, um die Nebenwirkungen des MSM zu vermeiden oder wenigstens zu reduzieren.