Estimation of Plasma Unbound Phenobarbital Concentration by Using Mixed Saliva

Summary: Relationships among plasma total (C t ), plasma protein unbound (C f ) and mixed salivary (C s ) concentrations of phenobarbital (PB) were studied in 29 epileptic patients. A highly significant correlation was observed between C, and C f . Although a significant correlation was observed between C f and C s , C s /C f ratio was only 0.63. When C s was corrected by using pKa (7.41) and pH of saliva to estimate free PB concentration (C es t f), a highly significant correlation was obtained between C f and C est f , and C est f/C f ratio was 0.96. The temporal course of C est f obtained from C s after an oral single dose of 50 mg PB in a healthy adult male volunteer was approximated as a triexponential equation. The peak time was 2 hr after ingestion and apparent half‐life was 66 hr. The prediction of minimum concentrations at steady state on the basis of these parameters corresponded well with actually obtained C es t f following repetitive administration of PB. RÉSUMÉ Les relations entre les concentrations de phénobarbital (PB) dans le plasma total (C t ), dans les protéines libres du plasma (C f ), et dans les secrétions salivaires mixtes (C s ) sont étudiées chez 29 sujets épileptiques. Une corrélation hautement significative est observée entre C t et C,. Bien qu'une corrélation significative soit observée. entre C f et C s , le rapport C s /C f n'est que de 0.63. Lorsque C s est corrigé par Ľutilisation de pKa (7.41) et du pH de la salive pour apprécier la concentration de PB libre (C est t ), une corrélation hautement significative est obtenue entre C f et C est f , et le rapport C est t /C f est de 0.96. Ľévolution dans le temps de C est f obtenu à partir de C s , après une prise orale unique de 50 mg de PB par un volontaire adulte de sexe masculin se présente approximativement comme une équation triexponentielle. Le pic maximum se situe 2 heures après Ľingestion et la demi‐vie apparente est de 66 heures. La prévision des concentrations minimum àĽétat Ďéquilibre sur la base de ces paramètres correspond bien au C est t effectivement obtenu après administration répétée de PB. RESUMEN En 29 pacientes epilépticos se han estudiado las relaciones entre la concentración de fenobarbital (PB) total en plasma (C t ), de PB no ligado a las proteinas plasmáticas (C t ), y de PB en saliva mixta (C s ). A pesar de que se observó una correlación significativa entre C t y C s , el cociente C s /C f fué solo de 0.63. Cuando se corrigió C s utilizando pKa (7.41) y el pH de la saliva para calcular la concentración de PB libre (C est f ), se obtuvo una correlación altamente significativa entre C, y C est f , y el cociente C est f/C r fué de 0.%. El curso temporal de C est t obtenido de C s tras una dosis única de 50 mg de PB en un voluntario adulto sano fué aproximado como una ecuación triexponencial. El punto más alto se consiguió a las 2 horas de la ingestión y la vida media aparente fué de 66 horas. La predicción de las concentraciones minimas en el “steady state,” basándose en estos parámetros, correspondió bien con la C est t obtenida tras la adminestración de PB. ZUSAMMENFASSUNG Bei 29 epileptischen Patienten wurde die Konzentration en des Phenobarbital (PB) und ihre gegenseitigen Beziehungen im Gesamtplasma (C t ), im plas‐maeiweißungebundenen (C t ) und gemischten Speichel (C s ) untersucht. Eine hoch signifikante Korrelation wurde zwischen C t und Qgefunden. Obwohl eine signifikante Beziehung zwischen C t und C s gefunden wurde, betrug das C t /C s ‐Verhältnis nur 0.63. Wenn C s korrigiert wurde durch pka (7.41) und das pH des Speichels, um die freie PB‐Konzentration (C est t ) zu bestimmen, wurde eine statistisch hochsignifikante Korrelation zwischen C f und C est t erreicht; Das C est f /C f ‐Verhältnis war 0.%. Der zeitliche Verlauf von C est t aus C s nach einer einzigen oralen Dosis von 50 mg PB bei gesunden mannlichen freiwilligen Erwach‐senen wurde als triexponentielle Gleichung geschätzt. Das Maximum wurde 2 Stunden nach Einnahme erreicht und die Halbwertzeit betrug 66 Stunden. Die Vorhersage der minimalen Konzentration bei einem steady state auf der Basis dieser Parameter entspricht sehr wohl den aktuell erzielten C est f ‐Werten aufgrund wiederholter Verabfolgung von PB.