Benzodiazepines and Phenobarbital as Antagonists of Dissimilar Chemical Convulsants

RÉSUMÉ Les auteurs ont étudié les effets de trois benzodiazépines et du phénobarbital (PB) sur les crises induites chez la souris par des produits chimiques convulsivants d'actions diverses. Les produits convul‐sivants utilises ont été le pentylenetetrazol (PTZ), Tacide 3‐mercaptopropionique (3‐MP), la bicuculline, la picrotoxine, et l''isoniazide. La chlordiazepoxide (CDX), le diazepam, et le nitrazepam sont beaucoup plus actifs contre le PTZ que contre le 3‐MP (un inhibiteur de la glutamate decarboxylase). Le PB est lui aussi plus actif contre le PTZ que contre le 3‐MP mais cette difference d'action est moins marquee que dans le cas des benzodiazepines. L'efficacite du CDX a l'encontre de quatre des convulsivants decroit dans I'ordre suivant: PTZ, bicuculline, picrotoxine, et 3‐MP; celle du PB decroit dans un ordre different: PTZ, 3‐MP, bicuculline, et picrotoxine. Le CDX est plus actif que le PB contre le PTZ mais Test moins pour ce qui est du 3‐MP. En ce qui concerne P augmentation de la periode de latence precedant la survenue des crises induites par l'isoniazide le CDX est 1.42 fois plus actif que le PB alors qu'en tant qu'antagoniste des crises induites par le PTZ le CDX est 2.25 fois plus actif que le PB. Le fait que les benzodiazepines inhi‐bent preferentiellement les crises associees a une diminution de la synthese du GABA n'est pas confirme. Leur puissant antagonisme a Tencontre des crises induites par le PTZ est probablement base sur un mecanisme n'ayant aucune relation avec le meta‐bolisme, la libération, ou Taction de Pacide ‐γ‐amino‐butyrique. RESUMEN Se han estudiado las posibilidades terapeúticas relativas de tres benzodiazepinas y el fenobarbital (PB) contra ataques inducidos en ratones mediante con‐vulsivantes quimicos que actuan a traves de vias diferentes. Como convulsivantes se utilizaron el pentilen‐tetrazol (PTZ), el 3‐acido mercaptopropionico (3‐MP), la bicuculina, la picrotoxina, y la isoniazida. El clor‐diazepoxido (CDX), el diazepan, y el nitrazepan son mucho mas eficaces contra el PTZ que contra el 3‐MP (un glutamato inhibidor de la decarboxilasa). El PB también es más eficaz contra el PTZ que contra el 3‐MP pero con un margen mucho menor. La efectividad del CDX conta cuatro convulsivantes decrecié en el siguiente orden: PTZ, bicuculina, picrotoxina, y 3‐MP mientras que la del PB decrecio asi: PTZ, 3‐MP, bicuculina, y picrotoxina. El CDX es mas potente que el PB contra el PTZ pero menos que el PB contra el 3‐MP. Extendiendo el periodo latente de los ataques inducidos por la isoniazida se comprueba que el CDX es 1.42 veces tan eficaz como el PB mientras que si se antagonizan los ataques inducidos por el PTZ, el CDX es 2.25 veces mas efectivo que el PB. No se ha podido comprobar la afirmacion de que las benzodiazepinas antagonizan preferentemente los ataques asociados a una reduccion de la sintesis del GABA. Su potente antagonismo contra los ataques inducidos por el PTZ esta probablente basado en un mecanismo ajeno al metabolismo, liberation, o action del gamma‐aminobutirato. ZUSAMMENFASSUNG 3 Benzodiazepine und Phenobarbital (PB) wurden auf ihre relativen krampfverhiitenden Eigenschaften getestet. Die Anfalle wurden bei Mausen durch chemisette Convulsiva hervorgerufen, die ihre Wirkung auf unterschiedlichem Wege erzielen. Die verwendeten Convulsiva waren Pentylentetrazol (PTZ), 3‐Mercap‐iopropionsaure (3‐MP), Bicucullin, Picrotoxin, und Isoniazid. Chordiazepoxyd (CDX), Diazepam, und Nitrazepam sind viel wirkungsvoller gegeniiber PTZ als gegeniiber 3‐MP (einem Glutamat‐Decarboxyiase‐Inhibitor). PB ist auch wirkungsvoller gegeniiber PTZ als gegeniiber 3‐MP aber in viel geringerem AusmaBe. Die Wirksamkeit des CDX gegeniiber 4 Convulsiva nahm in folgender Reihenfolge ab: PTZ, Bicucullin, Picrotoxin, und 3‐MP; Diejenige des PB nimmt in der Reihenfolge PTZ, 3‐MP, Bicucullin, Picrotoxin ab. CDX ist wirksamer als PB gegeniiber PTZ aber weniger wirksam als PB gegeniiber 3‐MP. In der Ver‐langerung der Latenzperiode von Isoniazid‐induzierten Krampfen ist CDX 1.42 Male wirkungsvoller als PB; hinsichtlich der Verhiitung von PTZ‐induzierten Krampfen ist CDX 2.25 Male wirkungsvoller als PB. Der Anspruch, daß Benzodiazepine bevorzugt Kramp‐fe beeinflussen, die mit einer Verminderung der GABA‐Synthese einhergenhen, kann nicht aufrechterhalten werden. Ihr wirkungsvoller Antagonismus gegeniiber Krampfen, die durch PTZ hervorgerufen werden, beruht wahrscheinlich auf einem Mechanis‐mus, der nicht in Beziehung zum GABA‐Metabolis‐mus steht.