Teratogenic Activity and Metabolism of Primidone in the Mouse

SUMMARY Primidone, 25, SO, 100, and 150 mgikg. was administered orally to mice of the I.C.I. strain from days 6‐ 16 of pregnancy. The fetuses were removed by caesarian section on day 19 and examined by dissection and alizarin staining for gross structural and skeletal defects. The most common abnormalities found were palatal defects with full‐length or submucosal clefts. In the controls‐25, 50, 100, and 150 mgikg groupsthe incidence of palatal defects was 0185. 16184, 1811 17, 191102, and 17/92 fetuses, respectively. Essentially no other major or minor drug‐related abnormalities were found. The metabolism of primidone in the pregnant and nonpregnant mouse was also studied and shown to be similar to that previously reported in the rat. Peak blood levels of primidone were obtained after 1 hr; they fell to very low levels by 6 hr, and were completely cleared by 24 hr. The metabolites produced, PEMA and phenobarbital, are similar to those produced in other species including man. Blood levels following single oral doses of 5 to IS0 mgikg were dose‐related so that no explanation for the lack of dose‐related teratogenic effect was found. RESUME De la primidone a ete administree A des doses de 25. 50, 100, et 150 mgikg par voie orale 2 des souris (I.C.I. strain) entre le 6kme et le 166me jour de la gestation. Les foetus ont CtC prkleves par cesarienne du 19eme jour e t examines par dissection et coloration A Ializarine pour les anomalies macroscopiques organiques et osseuses. Lanomalie la plus frequemment rencontrke etait un defaut de la voDte palatine avec fissure complete ou sous‐muqueuse. Au cours des contrbles pour chaque groupe A 25, 50. 100, et 150 mgikg Iincidence des malformations palatines etait respectivement de 0185, 16/84, 1811 17, 191102 et 17192. On na pas trow6 dautre anomalie majeure ou mineure en relation avec la drogue. On a Ctudie aussi le mCtabolisme de la primidone chez la souris gestante et non‐gestante et Ion a montrk quil etait semblable A celui precedemment rapport6 chez le rat. On observait que les taux de primidone dans le sang etaient maximum apres une heure, diminuaient A des niveauxtres bas des la 6kme heure et que la primidone etait completement kliminke des la 24kme heure. Les mktabolites. PEMA et phenobarbital, etaient semblable A ceux observes dans dautres especes y compris chez Ihomme. Les taux sanguins apres une seule dose orale de 5 A 150 mglkg ktant proportionnels A la dose, on ne sait comment expliquer Iabsence de corrklations entre dose et effet teratoghe. RESUMEN Por via oral se administraron 25, 50, 100, y 150 mg/kg de peso de primidona durante 10s dias 6 a 16 del embarazo de ratas de raza I.C.I. Los fetos se extrajeron mediante cesBrea practicada en el dia 19 y fueron examinados mediante diseccidn y tincidn con alizarincon el fin de detectar defectos estructurales o esqueleticos. La anormalidad mBs frecuente fueron 10s defectos del paladar con hendiduras completas o de la submucosa. En 10s animales control (grupos de 25, 50, 100 y 150 mgikg) la incidencia de defectos del paladar fud de 0185, 16/84, 1811 17, 191102, y I7192 fetos, respectivamente. No se encontrd ningun otro tipo de anomalia achacable a ladroga. El metabolism0 de la primidonaen ratones, con o sin embarazo, fud tambidn estudiado y mostrd hallazgos semejantes a 10s referidos previamente en las ratas. Los niveles mas altos de primidona en sangre se consiguieron a 10s 60 minutos y cayeron a niveles muy bajos a las 6 horas para desaparecer completamente a las 24 horas. Los metabolitos producidos, PEMA y fenobarbital, son muy similares a 10s que se producen en otras especias animales, incluido el hombre. Los niveles en sangre, tras una dosis llnica oral de 5 a 150 mgikg. estan en relacidn con la dosis y por esta razdn no se encuentra una explicacidn satisfactoria para la falta de efectos teratogknicos relacionados con la dosis. ZUSAMMENFASSUNG Mausen vom I.C.I. Stamm wurde wahrend des 6–16 Tages der Graviditat oral Primidon in einer Dosierung von 25, 50, 100 und 150 mg pro kg gegeben. Am 19. Tag wurden die Foten durch Kaiserschnitt entnommen. Schnittpraparate mit Alizerinfarbung angefertigt und auf grobe strukturelle und Skelett‐Defekte untersucht. Die haufigsten Millbildungen waren Gaumendefekte mit durchgehender oder submukoser Spaltbildung. Bei den Kontrollen‐25, 50, 100, und 150 mgikg Gruppen‐lag die Haufigkeit von Gaumendefekten bei 0185, 16/84, 181117, 191102, und 17/92 Foten. Keine weiteren medikamentabhangige Minbildung en wur der gefunden. Der Primidonmetabolismus bei der graviden und nicht graviden Maus wurde untersucht. Er war dem der Ratte ahmlich, uber den kiirzlich be richtet wurde. Der hochste Blut‐Primidonspiegel wurde nach einer Stunde erreicht, er fie1 nach 6 Stun den stark ab und war nach 24 Stunden nicht mehr nachweisbar. Die nachgewiesenen Metaboliten, PEMA und Phenobarbital, ahneln denen anderer Spezis einschlielllich des Menschen. Die Blutspiegel bei einmaliger oraler Verabreichung von 5 ‐ 150 mdkg waren dosisabhangig. Eine Erklarung fur die Dosis unabhangige teratogenitische Schadigung fand sich nicht.