Cyclic Nucleotides in Epileptic Brain: Effects of Pentylenetetrazol on Regional Cyclic AMP and Cyclic GMP Levels In Vivo

SUMMARY Levels of cyclic AMP and cyclic GMP were measured in cerebral cortex, cerebellum, striatum, thalamus, and hippocampus of mice prior to and during seizures induced by pentylenetetrazol (100 mg/kg). Cyclic GMP levels rose in striatum, and perhaps in cerebellum and cerebral cortex, within 30 sec following pentylenetetrazol injection and prior to the onset of clinical seizure activity. At the onset of clonic seizures, cyclic GMP levels were increased in cerebellum, cerebral cortex, and striatum; continued clonic seizure activity further elevated cyclic GMP levels in these areas and also increased its levels in thalamus and hippocampus. No changes in cyclic AMP levels were observed until the onset of seizure activity, when the level of this nucleotide rose in all regions except striatum. Despite continued seizure activity, cyclic AMP subsequently fell in cerebellum and thalamus. Tonic seizures increased cyclic GMP levels even more than clonic seizures but did not increase cyclic AMP levels. These data indicate that seizure activity affects cyclic AMP and cyclic GMP differently in various regions of the CNS and that regional changes of cyclic nucleotide levels are dependent upon the type of seizure activity. The results also suggest that not all of the changes in levels of cyclic GMP produced by pentylenetetrazol are a consequence of seizure activity, but that those of cyclic AMP are. RÉSUMÉ Avant et pendant les crises induites par le pentylenetetrazol (100/mg/kg) chez la souris, on a mesure les taux de AMP et GMP cycliques dans le cortex cérébral le cervelet, le striatum, le thalamus, et l'hippocampe. Le taux de GMP augmentait dans le striatum et peut être dans le cervelet et le cortex céreabral 30 secondes après l'injection de pentylenetetrazol et avant le début de la crise électroclinique. Au début des crises cloniques, le GMP augmentait dans le cervelet, le cortex cérébral, et le striatum, et cette augmentation se poursuivait dans ces structures pendant la crise et apparaissait uni dans le thalamus et l'hippocampe. Les taux de AMPn'étaient pas modifiés jusqu'au début des crises, lorsque le taux de ce nucléotique augmentait partout sauf dans le striatum. Ensuite, malgré la poursuite de la crise, le AMP diminuait dans le cervelet et le thalamus. Les crises toniques augmentaient encore plus que les crises cloniques les taux de GMP mais non ceux de AMP. Ces données indiquent que les crises modifient différentement les AMP et les GMP dans differentes régions et que ces changements dependent du type de crise. Ces donneaes indiquent également que les changements des taux de GMP produits par le car‐diazol ne sont pas tous la conséquence des crises, ce qui est par contre le cas pour les AMP. RESUMEN Se han medido, en ratones, los niveles de AMP ciclico y GMP cfclico en corteza cerebral, cerebelo, estriado, talamo e hipocampo, antes y durante convul‐siones inducidas con pentilentetrazol (100 mg/kg). Los niveles de GMP cíclico aumentaron en el estriado y posiblemente en el cerebelo y en la corteza cerebral, en los 30 segundos que siguieron a la inyeccion de pentilentetrazol y antes del comienzo de la actividad convulsiva clinica. En el comienzo de las convulsiones clonicas los niveles de GMP cíclico se incrementaron en el cerebelo, corteza cerebral y estriado; la persis‐tencia de las convulsiones produjo un aumento adi‐cional del GMP ciclico en dichas áreas y también se elevo en el taalamo e hipocampo. No se observaron alteraciones de los niveles de AMP cíclico hasta el comienzo de la actividad convulsiva, momento en que los niveles de este nucleotido aumentaron en todas las zonas con exceptión del estriado. A pesar de la persis‐tencia de la actividad convulsiva se observb un descenso subsiguiente del AMP cíclico en el cerebelo y el tálamo. Las convulsiones tónicas aumentaron el GMP cíclico, incluso a niveles mayores que durante las convulsiones clonicas, pero no se modificaron los niveles del AMP cíclico. Esta informatión indica que la actividad convulsiva altera de modo distinto al AMP cíclico y al GMP cíclico, en varias regiones del sistema nervioso central y que los cambios regionales de estos nucleotides cíclicos dependen del tipo de actividad convulsiva. Estos resultados tambien sugieren que no todos los cambios en los niveles del GMP cíclico pro‐ducidos por el pentilentetrazol son consecuencia de la actividad convulsiva, pero si lo son los cambios del AMP cíclico. ZUSAMMENFASSUNG Vor und während Pentylentetrazol‐induzierten An‐fällen (100 mg/kg) wurden die Spiegel des zyklischen AMP und zyklischen GMP im cérébralen Cortex, Cerebellum, Striatum, Thalamus, und Hippokampus der Maus bestimmt. Der Spiegel des zyklischen GMP stieg im Striatum und vielleicht im Cerebellum und cérébralem Cortex innerhalb 30 Sekunden nach der Pentylentetrazolinjektion an bevor klinische Krampfaktivität auftrat. Mit dem Beginn klonischer Krampfe stiegen die Spiegel der zyklischen GMP im Cerebellum, cérébralen Cortex und Striatum; an‐dauernde klonische Krampfaktivität erhöhte die zyklischen GMP‐Spiegel in diesen Gegenden weiterhin und ließ die Spiegel im Thalamus und Hippokampus ansteigen. Keine Veränderung des zyklischen AMP‐Spiegels konnte beobachtet werden, ehe die Krampfaktivität begann und der Spiegel dieses Nucleoids in alien Regionen mit Ausnahme des Striatums zunahm. Trotz fortgesetzter Krampfaktivität vermin‐derte sich das zyklische AMP im Cerebellum und Thalamus. Tonische Krämpfe vermehrten das zyklische GMP starker als klonische Krampfe aber sie veränderten nicht das zyklische AMP. Diese Ergeb‐nisse zeigen, daß die Krampfaktivitat das zyklische AMP und das zyklische GMP unterschiedlich in verschiedenen Regionen des zentralen Nervensystems beeinflußt und daß regionale Veränderungen des zyklischen Nucleotidspiegels abhangig von der Art der Anfallsaktivität sind. Die Ergebnisse deuten ebenfalls darauf hin daß nicht alle Veränderungen im Spiegel der zyklischen GMP, die durch Pentylentetrazol her‐vorgerufen werden, Folge der Anfallsaktivität sind wohl aber die Veränderungen der zyklischen AMP.