Effect of Carbamazepine on the In Vitro Uptake and Release of Norepinephrine in Adrenergic Nerves of Rabbit Aorta and in Whole Brain Synaptosomes

Summary The effects of carbamazepine, in vitro , on adrenergic neuronal and whole brain synaptosomal uptake and release of tritiated norepinephrine ( 3 H‐NE) were assessed. At 10 4 M, carbamazepine inhibited :, H‐NE uptake by 22% in rabbit thoracic aorta and in brain synaptosomes. At the same concentration, carbamazepine inhibited stimulation‐induced release of 3 H‐NE by 42.69c and inhibited isometric contraction in rabbit ear artery helical strips by 31.6%. At 10 ‐5 M, carbamazepine exhibited a 17.6% inhibition of 3 H‐NE uptake in brain synaptosomes in the absence of effects on transmitter release. Cocaine, 10 ‐4 M, and imipramine, 10 ‐4 M, inhibited uptake by 88% and 85%, respectively, in aorta, and cocaine, 10 ‐4 M, inhibited synaptosomal uptake by 67.7%. Since antiepileptic blood levels of carbamazepine range between 1.3 and 3.0 × 10 ‐5 M, it was concluded that the observed effects of carbamazepine are insufficient to account for the anticonvulsant action of the drug. However, the blockade of 3 H‐NE uptake by brain synaptosomes at 10 ‐5 M serves to explain the recently described analeptic activity of this agent. RÉSUMÉ On a étudié les effets de la carbamazépine in vitro sur l'utilisation et la libération de 3 H‐NE dans les synaptosomes des nerfs adrenergiques et cérébraux. La carbamazépine à des concentrations de 10 ‐4 M, inhibait de 22% l'utilisation de 3 H‐NE dans les nerfs aortiques et les synaptosomes cérébraux, et de 42.6% la libération provoquée par stimulation de 3 H‐NE, et de 31.6% la contraction isométrique des fragments d'artère de l'oreille de lapin. La carbamazépine à 10 ‐5 M, inhibait de 17.6% l'utilisation de 3 H‐NE des synaptosomes cérébraux sans effet sur la libération du transmetteur. La cocaine et l'imipramine à 10 ‐4 M in‐hibaient l'utilisation de 3 H‐NE dans l'aorte de 88 et 85%, respectivement, et l'utilisation de 3 H‐NE par les synaptosomes cearébraux etait réduite de 67.7% par la cocaïne. Puisque les taux hématiques pour l'action anti épileptique de la carbamazépine se situent autour de 1.3 et 3.0 × 10 ‐5 M, les effets de la carbamazépine sont insuffisants à expliquer son action antiépileptique. Cependant le blocage de l'utilisation de 3 H‐NE par les synaptosomes du cerveau à des taux de 10 ‐5 M peut expliquer l'action analeptique récemment signaiée pour la carbamazépine. RESUMEN Se verificó in vitro el efecto de la carbamazepina sobre la toma y liberación de norepinefrina marcada con tritio ( 3 H‐NE) por parte de neuronas adrenérgicas así como por sinaptosomas de cerebro complete A 10 ‐4 M, la carbamazepina inhibitó la toma de 3 H‐NE en 22% en la aorta tor&cica y en las sinaptosomas cerebrales del cerebro de conejo. A la misma concentra‐ción, la carbamazepina inhibio la Hberación (inducida por estimulación) de 3 H‐NE en el 42.6% e inhibitó la contracción isométrica en tiras obtenidas de arterias del hélix de las orejas del conejo en un 31.6%. A 10 ‐5 M, la carbamazepina mostró una inhibición del 17.6% en la toma de 3 H‐NE en sinaptosomas cerebrales, en ausencia de efectos sobre la liberación de transmisor. Cocaina 10 ‐4 M e imipramina 10 ‐4 M inhibieron la toma en 88% y 85%, respectivamente, en la aorta y cocaina 10 ‐4 M inhibitó la toma por parte de las sinaptosomas en un 67.7%. Como los niveles sanguíneos antiepilépticos de carbamazepina se sitan entre 1.3 y 3.0 × 10 ‐5 M, se concluyó que los efectos de la carbamazepina observados son insuficientes para explicar la acción an‐ticonvulsivante de la droga. Sin embargo, el broqueo en la toma de 3 H‐NE por las sinaptosomas del cerebro a 10 ‐5 M sirve para explicar la acción analéptica recientemente descrita en este agente.