Diurnal Variation of Valproic Acid Plasma Levels and Day‐Night Reversal in Monkey

Summary Four normal monkeys each equipped with an EEG plug and two indwelling catheters for drug infusion and sampling, respectively, were administered valproic acid (VPA) before and after a 12‐hr light, 12‐hr dark phase shift. Before day‐night reversal, diurnal oscillations of VPA plasma levels under steady‐state intravenous constant‐rate infusions were 30–50%, with maximum concentrations during the dark phase of the cycle. After reversal, maximum VPA plasma concentrations tended to follow the dark phase shift. The correlation was not perfect, nor was the sleep cycle completely reversed since the animals slept less after the phase shift. Possible mechanisms of the diurnal plasma level fluctuations and the importance of oscillations of this magnitude to clinical drug regimens are discussed. RÉSUMÉ Quatre singes normaux munis d'une prise d'EEG et de deux cathéters permanents (pour perfusion intraveineuse des drogues et échantillons sanguins) ont refu de l'acide valproique (VPA) avant et aprés un changement de leur cycle veille‐sommeil (12 hr de lumiere et 12 hr d' obscurityé). Avant le changement de cycle, les oscillations des concentrations plasmatiques à“l'equilibre” (pendant la perfusion intraveineuse continue à vitésse constante) étaient de l'ordre de 30 à 50%, les concentrations maximum apparaissant durant la période de sommeil. Aprés le changement de cycle, ces maximum de concentrations avaient tendence à suivre le changement de la période de sommeil. Cependant, cetté correlation n‘était pas parfaite. Aussi, le changement du cycle de sommeil n’était probablement pas complet puisque les animaux dormaient moins aprés le changement de cycle. On a discuté des méchanismes qui seraient responsables du cycle nycthémère des concentrations plasmatiques du VPA ainsi que des implications cliniques de ces oscillations dans la thérapeutique. RESUMEN Se ha administrado ácido valpróico (VPA) antes y después de unos cambios de fase de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad, a 4 monos normales cada uno equipado con una toma de EEG y dos catéteres permanentes para infusión de la droga y toma de muestras. Antes de la inverseón dianoche, las oscilaciones diurnas de los niveles plasmáticos de VPA bajo un constante estado de infuseón con ritmo constante fuea de un 30–50% con una concentración máxima durante la fase de oscuridad del ciclo. Después de la inverseón dia‐noche, las maximas concentraciones plasmaticas de VPA tenían tendencia a seguir el periodo de fase de oscuridad. La correlacioan no fué perfecta ni tampoco se consiguio una inverseoan completa del ciclo del sueño puesto que los animales durmieron menos después de los cambios de fases. Se discuten posibles mecanismos de fluctuaciones diurnas de los niveles plasmáticos y la importancia de oscilaciones de tal magnitud en relación con regímenes clínicos de medicateón. ZUSAMMENFASSUNG Zwei normale AfTen erhielten Valproinsäure (VPA) vor und nach einer Verschiebung der 12‐sttindigen Licht‐ und 12‐stündigen Dunkelphase. Die Tiere waren mit einem EEG‐Anschluß und 2 Kathetern zur Infusion von Medikamenten und zur Blutentnahme au‐sgerüstet. Vor der TagNachtumkehr betrugen die täglichen Schwankungen der VPA‐Plasmaspiegel unter Infusionsbedingungen, die einen steady‐state hervorriefen, 30–50% mit maximalen Konzenlrationen während der Dunkelphase. Nach Umkehr tendierten die maximalen VPA‐Plasmakonzentrationen, der Dunkelphasenverschiebung zu folgen. Die Korrelation war nicht 100% ig, auch der Schlafzyklus zeigte keine völlige Umkehr, da die Tiere nach der Phasenverschiebung geringere Zeit schliefen. Die möglichen Mechanismen für die täglichen Plasmaspiegelfluk tuationen und die Wichtigkeit der Schwankungen dieser Größenordnung für die klinische Medikamen‐tenverordnung werden diskutiert.