Clinical Pharmacological Aspects of Valproate Sodium

Summary A series of clinical‐pharmacological paramétérs implied in the compound valproate sodium (VPA) have been studied, e.g., the correlation between daily doses and attained serum concentrations of the drug during the steady state, the daily fluctuations in concentrations of VPA in serum, the half‐life of VPA after chronic treatment of patients, the degree of protein binding, and the ratio of VPA concentration in CSF to its concentration in serum. In addition, calculation of the half‐life of VPA after administration of a single dose to healthy volunteers has been attempted. In continuation of a controlled clinical trial where VPA was tested as an antiepileptic drug (Gram et al., 1977), the possibility of a correlation between the attained concentrations of VPA in serum and the clinical effects, including the adverse reactions, was evaluated. The half‐life was calculated to range between 8 and 10 hr, respectively, in patients whereas in healthy subjects it was found to be 8, 9, 10, 10, 11, and 15 hr. The ratio of VPA concentrations in CSF to concentrations in serum was détérmined. In patients, the protein binding was found to range from 84 to 95%. Notwithstanding that doses of VPA per kilogram of body weight were almost identical, its concentration in serum varied appreciably in the patients participating in the present trial. Any correlation between clinical effect, including the adverse reactions, and concentrations of VPA in serum was not demonstrable. In patients, the daily fluctuations in serum concentrations of VPA were pronounced throughout, although VPA was administered in four daily doses. Standardization of the time at which doses are given and blood samples drawn seems to be essential. RÉSUMÉ On a étudié pour le VPA, une série de paramètres clinico‐pharmacologiques, e.g., la corrélation entre les doses journaliéres et les concentrations sériques de la substance pendant le steady‐state, les variations journalières des taux sériques de VPA, la demi‐vie du VPA en traitement chronique, le degré de liaison avec les prolinés et le rapport de concentration VPA sérique et VPA dans le LCR. Par ailleurs on a essayé de cal‐culer la demi‐vie de VPA aprés une seule prise chez des sujets normaux volontaires. En continuation avec l'essai clinique contrôlé dans lequel le VPA était testé comme substance antiépileptique (Gram et al., 1977), on a évalué la possible corrélation entre les taux sériques de VPA et les effets cliniques, y compris les effets secondaires. Chez les patients, la demi‐vie était de 8 à 10 heures tandis qu'elle variait entre 8, 9, 10, 11, et 15 heures chez les volontaires normaux. Dans le Tableau 1, sont indiqués les rapports de VPA sériques et LCR. Chez les patients le degré de liaison protéique était entre 84 et 95%. Bien que les doses de VPA/kg de poids étaient presque identiques, les taux sériques de VPA étaient variables. RESUMEN Se ha estudiado una serie de parámetros clinicofarmacológicos implicados en el compuesto VPA, como por ejemplo: la correlación entre las dosis diarias y las concentraciones de la droga en suero alcanzando durante el steady‐state, las fluctuaciones diarias de las concentraciones del VPA en suero, la vida media del VPA tras un tratamiento crónico de los enfermos, el grado de unión a las proteinas y la relación entre las concentraciones del VPA en liquido cefalorraquídeo (LCR) y suero. Además se ha intentado calcular la vida media del VPA tras la administración de una dosis unica a voluntarios sanos. Como continuatión a un en say o clínico controlado en el que el VPA se valoró como droga antiepiléptica (Gram et al., 1977) se estudió si podría existir correlación entre los niveles de VPA alcanzando en el suero y los resultados chínicos inctuidas las reacciones adversas. La vida media parecia oscilar entre 8 y 10 horas en pacientes mientras que variaba entre 8, 9, 10, 11, y 15 horas en sujetos sanos. La relatión entre las concentraciones del VPA en LCR y suero aparece en la Tabla I. En los enfermos la unión a las proteinas se produjo entre un 84% y un 95%. A pesar de que las dosis del VPA por kilo de peso eran casi idénticas, las concentraciones en suero var‐iaban. ZUSAMMENFASSUNG Eine Reihe klinisch‐pharmakologischer Paramétér bei Verabfolgung von Natriumvalproat (VPS) wurden untersucht z.B.: Die Korrelation zwischen der täg‐lichen Dosis und der Medtkamentenkonzentration im Serum während des steady‐state, die täglichen Fluktuationen in der Konzentration des VPA im Serum, die Halbwertszeit des VPA nach chronischer Behandlung von Patienten, das Ausmaß der Eiweißbindung, das Verhältnis der Konzentration von VPA im Liquor zu seiner Konzentration im Serum. Zusätzlich wurde ver‐sucht die Halbwertszeit von VPA nach Anwendung einer Einzeldosis bei gesunden Freiwilligen zu errechnen. In Fortführung einer kontrollierten klinis‐chen Untersuchung, in der VPA als Antiepileptikum gétéstet wurde (Gram et al., 1977) wurde untersucht, ob eine Korrelation zwischen der Serumkonzentration des VPA und der klinischen Wirkung einschlielßich der Nebenwirkungen bestunde. Die Halbwertszeit wurde für Patienten zwischen 8 und 10 Stunden errechnet, während gesunde Probanden eine Halbwertszeit von 8, 9, 10, 11, und 15 Stunden zeigten. Das Konzentrationsverhältnis der VPA zwischen Liquor und Serum gibt Tabelle 1 wieder. Die Eiweißbindung betrug bei Patienten zwischen 84 und 95%. Ungeachtet der Tatsache, daß die VPA‐Dosen je kg/Körpergewicht weitgehend identisch waren, zeigten sich Unterschiede in der Serumkonzentration.