Pharmacokinetic Properties of Ethosuximide in Monkeys. II. Chronic Intravenous and Oral Administration

SUMMARY Three types of chronic‐dosing experiments were implemented in a group of chronically catheterized male rhesus monkeys: Study I, constant rate infusion; Study II, infusion at three consecutive rates with priming doses; and Study III, oral multiple dosing at two consecutive levels with priming doses. Zero‐order infusion rates and priming and maintenance doses were calculated for each animal using individual single‐dose pharmacokinetic parameters. Ethosuximide was measured in plasma and urine by GLC. Experimental and predicted plasma and urine levels were in good agreement for all three studies. Total body clearance (Studies I and II) and elimination half‐life (Studies I, II, and III) were not significantly different from their respective single‐dose values. Excretion rate was proportional to infusion rate (Study II) and maintenance dose (Study III). It was established that in the case of ethosuximide in monkey, pharmacokinetic parameters derived from single‐dose studies can be used to predict multiple‐dosing schedules. RÉSUMÉ Trois types d'experiénces utilisant une administration continue ont été effectueés sur des singes males Rhesus munis de catheters permanents: etude I (perfusion a vitesse constante); etude II (perfusion a trois vitesses avec des doses initiates); et etude HI (administrations orales multiples a deux niveaux successifs avec des doses initiates). Pour chaque animal les vitesses de perfusion et les doses initiates et d'entretien ont été calculees a l'aide de parametres pharma‐cocinetiques derives d'etudes a dose unique. Les concentrations. plasmatiques et urinaires d'ethosuximide ont été mesurees par chromatographic gaz‐liquide. Les concentrations mesurees et calculees dans le plasma et Purine étaient en bon accord pour les trois etudes. La clearance corporelle geobale (etudes I et II) et la demi‐vie d'elimination (etudes I, II et III) ne differaient pas significativement de leurs valeurs respectives pour une dose unique. La vitesse d'excrétion était proportionnelle a la vitesse de perfusion (étude II) et à la dose Ď entretien (étude III). II àétéétabli que dans le cas de 1'ethosuximide chez le singe les parametres pharmacocinetiques derives des etudes a dose unique peuvent être utilises pour prevoir les programmes a doses multiples. RESUMEN Se realizaron tres tipos de experimentos con dosis cronicas en monos rhesus machos cronicamente cateterizados: Estudio I (ritmo de infusion constante); Estudio II (infusion a tres ritmos distintos con dosis preparativas) y Estudio III (dosificacion oral multiple en dos niveles consecutivos con dosis preparativas). Para cada animal se calcularon los ritmos de infusion de orden cero y las dosis preparativas y de mantenimiento, utilizando parametros farmacocineticos de dosis unicas. La etosuxi‐mida se determino en la orina y plasma mediante cromatograffa de gas‐liquido. Los niveles previsibles y experimentales en plasma y orina coincidfan en los tres estudios. El aclaramiento corporal total (Estudios I y II), y vida media de elimination (Estudios I, II y III) no variaron significativamente comparandolos con los respectivos valores de dosis unicas. El ritmo de excretion fue proportional al ritmo de infusion (Estudio II) y a la dosis de mantenimiento (Estudio III). Se establecio que, en el caso de la etosuxi‐mida en el mono, los parametros farmacocineticos derivados de los estudios con dosis unica pueden tambien utilizarse para predecir los programas de muliples dosis. ZUSAMMENFASSUNG Drei Typen von chronischen Dosierungs‐versuchen wurden durchgefiihrt mit chronisch katheterisierten mannlichen Rhesusaffen. Untersuchung I (Infusion bei konstanter Geschwindigkeit), Untersuchung II (Infusion bei drei aufeinanderfolgenden verschiedenen Geschwindigkeiten, bei denen jeweils eine Initialdosis gegeben wurde, Untersuchung III (orale Mehrfachdosierung bei zwei verschiedenen Dosierungen mit jeweils einer Initialdosis). Initialdosis). Unter Anwendung von pharmokokinetischen Parametern, die aus der Untersuchung mit Einzeldosen gewonnen wurden, wurden In‐fusionsraten der O‐Ordnung, Initialdosen und Erhaltungsdosen fur jedes Tier errechnet. Ethosuximid wurde durch Gasflussigkeitschro‐matographie (GLC) in Plasma und Urin quantifiziert. Die ermittelten und die erwarteten Werte fur die Konzentration in Plasma und Urin stimmten in alien drei Untersuchungen gut uberein. Gesamtclearance (Untersuchung I und II) und die T 1/2 der Korpereliminierung (Untersuchungen I, II, III) unterschieden sich nicht signifikant von den Werten der entsprechenden Einzeldosierungen. Die Ausscheidungsrate war proportional zur Geschwindigkeit der Infusions rate (Studie II) und zur Erhaltungsdosis (Untersuchung HI). Es wurde bewiesen, da/3 bei Ethosuximid und bei Affen pharmakokinetische Parameter, die bei Untersuchungen mit Einzeldosen gewonnen wurden, benutzt werden konnen für die Aufstellung eines Dosierungszeitplans (= urn einen bestimmten Spiegel aufrechtzuerhalten).