Uptake, Distribution, Metabolism, and Excretion of Trimethadione in Rats

Summary The uptake, distribution, metabolism, and excretion of trimethadi‐one (3,5,5‐trimethyl‐2,4‐oxazolidinedione, TMO) were studied in vivo in rats. Radiolabeled TMO synthesized from dimethyloxazolidinedione (DMO) was administered i.p. and samples of plasma, cerebrospinal fluid, cerebral cortex, skeletal and cardiac muscle, salivary glands, and gastrointestinal tract were taken for TMO and DMO analysis at various times after injection. TMO was separated from its only metabolite, DMO, by a newly developed chromatographic technique described in detail. The plasma disappearance half‐life for TMO in rats was found to be 2.7 hr. Most of the injected TMO was demethylated to DMO, but 1.5% of the parent drug was excreted unchanged in urine. The distribution of TMO in tissues correlated with tissue water content in most tissues. However, tissue/plasma ratios for the metabolite were significantly lower than those observed for TMO. The concentrations of TMO and DMO found in the cerebral cortex suggest that DMO has more inherent anticonvulsant efficacy than TMO despite the observation that TMO is more potent than DMO when total anticonvulsant doses (mmoles/kg body wt) are determined. Gastrointestinal analysis showed that enterohepatic circulation of TMO cannot account for the biphasic curve of anticonvulsant effect previously observed by others, whereas distribution and efficacy differences between TMO and DMO do seem to explain this observation. RÉsumé On a étudié chez les rats in vivo , la distribution, le métabolisme et l'excrétion de la trimithadione (3,5,5‐trimethyl‐2,4‐oxazolidinedione, TMO). On a administré par voie intrapevibuccale de la TMO radiomarquée synthétisée de la dimethyloxazolidinedione (DMO) et à différents moments après 1'injection, on a prélevé pour la détermination de la TMO et laDMO, dés échantillons de plasma, du liquide céphalorachidien et des fragments de tissus du cortex cérébral, des muscles squelettiques et cardiaques, des glandes salivaires et du tractus gastrointestinal. La TMO était séparée de son seul métabolite, de la DMO avec une technique chromatographique développée par nous et décrite en détail. On a trouvé que pour la TMO chez les rats avec la demi‐vie dans le plasma était de 2.7 heures. La plus grande partie de TMO était déméthylée en DMO mais 1.5% de la TMO était excrétéinchingée dans l'urine. La distribution de la TMO dans la plus grande partie des tissus était en corrélation avec la quantité d'eau contenue dans les tissus. Cependant les rapports tissus/plasma, pour le métabolite DMO, étaient significativement inférieurs à ceux observés pour la TMO. Les concentrations de TMO et DMO dans le cortex suggèrent que la DMO a un effet anticonvulsivant plus significatif que la TMO bien que la TMO ait un effet plus puissant que la DMO lorsqu'on détermine les doses totales anticonvulsivantes (mmol/kg par poids). L'analyse gastrointestinale a démontré que la circulation entérohépatique de la TMO ne peut pas expliquer la courbe biphasique de l'effet anticonvulsivant précédemment décrit par d'autres, phénomènes qui peut par contre être expliquer en tenant compte des différences de distribution et d'efficacité entre TMO et DMO. RESUMEN Se ha estudiado, “in vivo”, en las ratas el grado de absorción, distribución, metabolismo y excreción de la trimetadiona (3,5,5‐trimetil‐2,4‐oxazolidinediona, TMO). En primer lugar se adminislro intraperitonealmente TMO radioactivada y previamente sintetizada de la dimetiloxazolidinediona (DMO) procédiendose, a continuación, a la extracción de muestras de plasma, líquido eefalorraquídeo, corteza cerebral, músculo esquelético y cardiaco, glándulas salivares y tracto gastrointestinal, en las que se analizaron las cantidades de TMO y DMO en diversos momentos después de la inyección. Para conseguir la separación de la TMO de su único metabolito la DMO, se utilizó una técnica cromatográfica desarrollada por nosotros y descrita en detalle. El tiempo de desaparición de la TMO del plasma de las ratas fue de 2.7 horas. La mayor parte de la TMO inyectada se de‐metiló a DMO, pero un 1.5% se excretó en la orina sin modificación alguna. Se apreció una distribución de la TMO en los diversos tejidos que mantuvo una buena correlación con el contenido de agua de los mismos. Sin embargo los resultados de la relación tejido/plasma para el metabolito fueron significativamente menores que para la TMO. Las concentraciones halladas en la corteza cerebral para la TMO y la DMO sugieren que la DMO tiene mayor eficacia anticonvulsiva que la TMO a pesar de la observación de que ésta última es más potente que la DMO cuando se determinan dosis anticonvulsivas totales (mmol/kg de peso). Los análisis de tejido gastrointestinal mostraron que la circulación enteropática de la TMO no puede ser responsable de la curva difásica de su acción anticonvulsiva observada previamente por otros investigadores. Esta observación parece explicarse mejor por las diferencias existentes en la eficacia y la distribución de los dos fármacos. ZUSAMMEnfassung Aufnahme, Verteilung, Stoffwechsel und Ausscheidung von Trimethadion (3,5,5‐Trimethyl‐2,4‐Oxazolidinedion, TMO) wurden bei Ratten in Vivo unter‐sucht. Radioaktiv markiertes TMO, das aus Dimenthyloxazolidinedion (DMO) synthetisiert wurde, wurde intraperitoneal gegeben. Proben des Blutplasma, des Liquor cerebrospinalis, des cerebralen Cortex, von Skelett‐und Herzmuskel, Speicheldriisen und Magendarmgewebe wurden zu verschiedenen Zeiten nach der Injektion zur Analyse von TMO und DMO entnommen. TMO wurde von seinem einzigen Metaboliten DMO durch chromatographische Technik getrennt, die von den Verfassern entwickelt und im Detail beschrieben wurde. Die Halbwertszeit für TMO im Plasma von Ratten beträgt 2.7 Stunden. Der gröβte Teil des injizierten TMO wurde demethyliert zu DMO; aber 1.5% des TMO wurde unverändert im Urin ausgeschieden. Die Verteilung von TMO in den Geweben korreliert mit dem Wassergehalt in den meisten Geweben. Jedoch waren die Verhältnisse zwischen Gewebe und Plasma für die Stoffwechselprodukte signifikant niedriger als für TMO. Die Konzentrationen die für TMO und DMO im cerebralen Cortex gefunden wurden, lassen vermuten, daβ DMO gröβere antikonvulsive Wirksamkeit besitzt als TMO trotz der Beobachtung, das TMO wirkungsvoller als DMO ist, wenn die anticonvulsiven Gesamtdosen (Mmol/kg Körpergewicht) bestimmt werden. Die Analyse des Magendarmgewebes zeigte, daβ die enterohepatische Zirkulation von TMO nicht verantwortlich zu machen ist für den biphasischen Verlauf der antikonvulsiven Wirkung, der friiher von anderen beobachtet wurde, obgleich die Unterschiede in Verteilung und Wirksamkeit zwischen TMO und DMO doch diese Beobachtung zu erklären scheinen.