Fluconazole: optimized antifungal therapy based on pharmacokinetics

Summary. Fluconazole, a triazole, inhibits synthesis of ergosterol. The key enzyme of antifungal activity is C‐14‐Demethylase, which itself depends on Cytochrom‐P‐450. So drugs that inhibit or induce this enzyme lead to interactions that have to be considered when dosing fluconazole. Oral bioavailability is more than 90% after a 50mg dose, peak levels are reached after 0.5–1.5 h (empty stomach) or 4 h (with nutritition). A loading dose on the first day leads to steady state levels on the second day. Because of the hydrophilic properties fluconazole penetrates very well into body fluids and tissues. With the M27 method conditions regarding susceptibility testing have been standardized and minimal inhibitory concentrations (MICs) have been established for fluconazole. The linear relation between dose and concentration offers the possibility to treat less susceptible fungi with higher doses, but only when MICs correlate with efficacy and higher doses are tolerated as well. Prospectively randomized studies are rare. With the limited data indications as consensus recommendations are demonstrated. Data regarding high dose therapy with fluconazole in surgical or intensive care patients demonstrate efficacy and tolerability. In addition dosage has to be adjusted in case of haemofiltration or haemodialysis. At last future options for high dose fluconazole are discussed. Zusammenfassung. Fluconazol ist ein Triazol, das die Ergosterol‐Biosynthese hemmt. Das Schlüsselenzym der antimykotischen Wirkung ist die C‐14‐Demethylase, die wiederum vom Coenzym Cytochrom‐P‐450 abhängig ist. Medikamente, die über eine Hemmung oder Induktion dieses Enzyms wirken, führen zu Interaktionen, die in der Dosierung berücksichtigt werden müssen. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt mehr als 90% nach Einnahme von 50 mg, Spitzenspiegel werden nach 0,5–1,5 h (nüchtern) bzw 4 h (bei Nahrungsaufnahme) erreicht. Eine „loading dose” am ersten Tag führt zu „steady state” Bedingungen am 2. Tag. Aufgrund der Hydrophilie ist die Penetration in flüssige Kompartimente und Körpergewebe gut. Mit der M27‐Methode wurden die Testbedingungen zur Empfindlichkeitstestung standardisiert und minimale Hemmkonzentrationen (MIC) für Fluconazol festgelegt. Die lineare Beziehung zwischen Dosis und Serumkonzentration ermöglicht es, weniger sensible Pilze durch eine Dosiserhöhung von Fluconazol zu therapieren. Voraussetzungen dafür sind, dass die MIC mit der Wirkung korreliert und das Nebenwirkungsprofil der Substanz diese Dosissteigerung zulässt. Prospektiv randomisierte Studien zu dieser Fragestellung sind limitiert. Anhand der verfügbaren Daten sollen Indikationen und Konsensus‐Empfehlungen dargestellt werden. Die Daten zur Hochdosistherapie bei chirurgischen und Intensivpatienten sollen die Wirksamkeit und Tolerabilität aufzeigen sowie die Komplexität in der Dosierung und Therapie bei Einsatz von Nierenersatzverfahren. Abgeleitet werden soll ein Ausblick auf zukünftige Therapieoptionen.