Plasma‐ und Gewebekonzentrationen von Fluconazol: Diskussion der Breakpoint‐Problematik

Zusammenfassung. Die möglichst sichere Vorhersage des klinischen Ansprechens unter einer antimykotischen Therapie besitzt höchste Priorität, zumal gegenwärtig hierfür keine verläßlichen Parameter verfügbar sind. Daher werden MHK‐Werte und künftig auch Breakpoints als Surrogatkriterien herangezogen. Allerdings ist die generelle Akzeptanz validierter In‐vitro‐Thstverfahren sowie eine verbesserte Reproduzierbarkeit der Ergebnisse insbesondere für Fluconazol eine wichtige Voraussetzung. Derzeit stehen vorläufige Breakpoints für Fluconazol zur Diskussion, die von dem zuständigen NCCLS‐Ausschuß kürzlich vorgeschlagen wurden. Diese wurden im Rahmen einer Untersuchung an 519 Candida ‐Isolaten von MHK‐Werten abgeleitet, die mit einer Makrodilutionsmethode nach NCCLS M27‐T Standard bestimmt wurden. Insgesamt hangt das klinische Ansprechen auf eine Therapie mit Fluconazol nicht nur von einer ausreichenden Empfindlichkeit des Erregers, der gewählten Fluconazoldosierung sowie den korrespondierenden Plasma‐ und Gewebespiegeln ab, sondern auch in entscheidendem Umfang von der Immunkompetenz und Grunderkrankung des Patienten. Die Ergebnisse einer sehr begrenzten Anzahl von Dosisfindungsstudien mit immunkompetenten Patienten weisen darauf hin, daß höhere Fluconazoldosen bis zu 1000 mg/die auch zu deutlich höheren klinischen Ansprechraten führen können.* Hinsichtlich validierter Breakpoints sollte beachtet werden, dafi entsprechend höhere Fluconazolkonzen‐trationen im Plasma und den Zielgeweben erreicht werden, da hiervon der therapeutische Erfolg maßgeblich abhängen kann. Jedoch werden in diesem stark vereinfachten Erklärungsmodell weitere Einflußgrößen wie der jeweilige Immunstatus derzeit nicht ausreichend berücksichtigt. Außerdem kann die Fehlinterpretation von MHK‐Werten und Breakpoints dazu führen, daß Patienten mit einer oftmals lebensbedrohenden Pilzinfektion eine wirksame und besser verträgliche therapeutische Alternative vorenthalten wird. Summary. The reliable prediction of the clinical outcome during antifungal therapy is an issue of paramount priority in clinical research, since there are no appropriate parameters available. MIC values and in the future breakpoints may serve as surrogate criteria if further standardization of in vitro antifungal susceptibility testing especially for fluconazole leading to improved interlaboratory reproducibility of the test results can be provided. With reproducible susceptibility testing methods for Candida species now being available, tentative fluconazole interpretative breakpoints derived from MICs determined by the NCCLS M27‐T broth macrodilution methodology are now open for public commentary. Besides the proven susceptibility of the fungus, clinical response to antifungal therapy with fluconazole also depends to a great extent on the daily dosage and the corresponding plasma and tissue concentrations as well as the immunological status and the underlying disease of the patient. The promising results of a relatively small number of dose finding studies with fluconazole in non‐neutropenic patients indicate that with daily doses up to 1000 mg/die higher clinical response rates compared to those under lower dosages can be achieved. In view of future valid breakpoints, higher corresponding plasma and tissue levels of fluconazole should be achieved on which the therapeutic success depends substantially However, this simplified concept needs several adjustments. Misinterpretation of MIC values and breakpoints may have as a consequence that patients with often life‐t hreat ening fungal infections may not be treated with an efficacious and better tolerated agent.